Sebagai imam muda, ia berkarya di gereja Kota Baru dan Pugeran Yogyakarta, lalu selama dua tahun sempat ditahan oleh tentara Jepang di Cipinang, Jakarta dan Sukamiskin, Bandung. Setelah keluar dari penjara, ia mengemban banyak tugas gerejawi, seperti menjadi rektor Kolsani dan Seminari Agung, wakil pimpinan Serikat Yesus dan provikaris dalam wilayah Indonesia.
Seiring peningkatan status Vikariat Apostolik Djakarta menjadi Keuskupan Agung Djakarta yang terjadi terkait Konstitusi Apostolik Qoud Christus Adorandus tentang berdirinya Hierarki Gereja Katolik di Indonesia secara mandiri oleh Paus Yohanes XXIII, maka status Mgr. Djajasepoetra berubah dari Vikaris Apostolik Djakarta menjadi Uskup Agung Djakarta sejak 3 Januari 1961.
Kondisi sosialpolitik Indonesia saat itu memberi banyak dampak pada kepemimpinannya. Seperti penentangannya pada intrik yang terjadi pada masa Demokrasi Terpimpin dan perubahan besar dalam diri gereja setelah diadakan Konsili Vatikan II (1962–1965), di mana ia menghadiri keempat sesi yang diadakan.
Ketika telah berusia 76 tahun, ia meminta permohonan kepada Paus agar dibebastugaskan dari jabatannya sebagai Uskup Agung, dan dikabulkan pada 21 Mei 1970. Bersamaan dengan pengunduran diri tersebut, ia diangkat menjadi Uskup Agung Tituler Volsinium. Ia menghabiskan masa tuanya di Girisonta, Jawa Tengah sampai wafat pada 10 Juli 1979 dalam usia 85 tahun.
