Presiden Donald Trump mencalonkan Pompeo sebagai menteri luar negeri pada Maret 2018. Pompeo menggantikan Rex Tillerson setelah Tillerson diberhentikan.[4] Pencalonannya disetujui oleh Senat pada 26 April 2018 dengan perolehan suara 57–42[5][6][7] dan dilantik hari itu juga.[8]
Ia digadang-gadang sebagai calon senator dari Kansas dalam pemilu 2020.[9] Meski Pompeo menolak, ia mengaku bersedia maju mewakili negara bagiannya di masa yang akan datang.[10]