Mario Capecchi dilahirkan di Verona, Italia pada 1937 dari Luciano Capecchi, seorang penerbang Italia yang kemudian dilaporkan hilang dalam tugas selagi mengoperasikan senapan anti-pesawat di Libya, dan Lucy Ramberg, dilahirkan di Amerika dari seorang pelukis ImpresionisLucy Dodd Ramberg dan arkeologis Jerman Walter Ramberg.
Pada Perang Dunia II, ibu Mario Capecchi dikirim ke kamp konsentrasi Dachau sebagai hukuman karena merupakan anggota dari kelompok anti Fasis, meninggalkan anaknya yang baru berumur 4 tahun ke asuhan keluarga petani Italia. Meskipun ibunya telah menjual harta-benda dan diberikan kepada keluarga petani tersebut untuk mengasuh anaknya namun uang tersebut habis dalam setahun dan keluarga tersebut tak mampu lagi merawat Capecchi. Capecchi bertahan hidup di jalanan di utara Italia selama empat tahun ke depan.
Pada 1945, ibunya dibebaskan dari kamp oleh pasukan AS yang kemudian mencari anaknya dan menemukannya setahun kemudian dalam keadaan sekarat karena kekurangan gizi di sebuah rumah sakit.
Ibu dan anak tersebut kemudian pindah ke Pennsylvania, Amerika Serikat. Di sana mereka tinggal di tempat paman Cappechi dari pihak ibu, Edward Ramberg, seorang fisikawan di RCA.
Mario Capecchi terkenal karena kerjanya dalam penargetan gen sel punca dari embrio tikus yang memungkinkan teknologi transgenik termasuk kloning dan modifikasi genetika. Hasil kerja ini dicapai melalui usaha Martin J. Evans dan Oliver Smithies yang menelitiknockout mouse. Hasil kerja mereka membuat mereka dianugerahi Penghargaan Nobel 2007 untuk kedokteran atau fisiologi.