Spanje was een van de deelnemende landen aan het Europees kampioenschap voetbal 2016 in Frankrijk. Het was de tiende deelname voor het land, dat in 1964, 2008 en 2012 telkens Europees kampioen werd. Voor Vicente del Bosque was het de tweede en laatste keer dat hij als bondscoach aan het EK voetbal deelnam. Als speler was hij er al eens bij geweest in 1980. Spanje werd in de achtste finale uitgeschakeld door Italië.
Spanje begon op 8 september 2014 in groep C aan de kwalificatiecampagne. De titelverdediger won in eigen huis makkelijk van Macedonië. Het werd 5-1 na goals van Sergio Ramos, Paco Alcácer, Sergio Busquets, David Silva en Pedro. Een maand later ging Spanje verrassend verliezen in Slowakije. Juraj Kucka bracht de thuisploeg al snel op voorsprong, maar in het slot leek Spanje via Alcácer alsnog een punt uit de brand te slepen. Uiteindelijk was het Slowakije dat aan het langste eind trok. Met nog enkele minuten te gaan bezorgde Miroslav Stoch zijn land de drie punten.
Nadien gaven de Spanjaarden niks meer weg. Spanje stelde eerst orde op zaken door vervolgens zowel Luxemburg als Wit-Rusland met ruime cijfers te verslaan. In Luxemburg werd het 0-4 dankzij Silva, Alcácer, Diego Costa en Juan Bernat. In eigen land werd met 3-0 gewonnen van Wit-Rusland. Isco, Busquets en Pedro waren ditmaal de doelpuntenmakers.
Op 27 maart 2015 volgde de belangrijke thuiswedstrijd tegen Oekraïne. Spanje won met het kleinste verschil na een doelpunt van Álvaro Morata. In juni 2014 had het elftal van bondscoach Vicente del Bosque ook in Wit-Rusland voldoende aan een doelpunt om de drie punten te veroveren. Het werd in Borisov 0-1 na een doelpunt van Silva in de extra tijd van de eerste helft.
Op 5 september nam de Spaanse selectie sportieve wraak op Slowakije. Het werd voor eigen volk 2-0 na doelpunten van Jordi Alba en Andrés Iniesta in de eerste helft. Drie dagen later volgde een zakelijke zege tegen Macedonië. Spanje won het duel na een eigen doelpunt van Tomislav Pačovski in de achtste minuut.
Op 9 oktober 2015 won Spanje makkelijk van Luxemburg. Zowel Santi Cazorla als Alcácer scoorde twee keer, waardoor het opnieuw 4-0 werd. Door de zege was Spanje zeker van een plaats op het EK.[1] Op de slotspeeldag hield Spanje voor de achtste keer op rij de nul. Het won in Kiev met 0-1 van Oekraïne na een goal van Mario Gaspar. Door de zege werd Slowakije tweede in de groep en werd Oekraïne naar de barragewedstrijden verwezen.
De loting vond op 12 december 2015 plaats in Parijs. Spanje werd ondergebracht in groep D, samen met Tsjechië, Turkije en Kroatië.
Spanje won het eerste groepsduel met 1-0 van Tsjechië. Gerard Piqué kopte in de 87e minuut het enige doelpunt van de wedstrijd binnen vanuit een voorzet van Andrés Iniesta. De Spanjaarden wonnen daarna hun tweede groepsduel met 3-0 van Turkije. Het openingsdoelpunt viel ditmaal in de 34e minuut. Nolito stuurde vanaf links een voorzet het Turkse strafschopgebied in die Álvaro Morata met het hoofd verlengde naar de rechterbovenhoek van het doel. Een paar minuten later werd het 2-0. Verdediger Mehmet Topal raakte een hoge bal van Cesc Fàbregas verkeerd op het hoofd en zette daarmee Nolito net voorbij de strafschopstip alleen voor doelman Volkan Babacan. De Spaanse aanvaller schoof de bal daarop links de hoek in. Iniesta leidde een paar minuten na rust de 3-0 in. Hij zette met een steekpass Jordi Alba alleen voor Babacan. De Spaanse linksback legde de bal daarop opzij voor Morata, die vanaf de rand van het doelgebied zijn tweede van de wedstrijd intikte.
Met zes punten uit de eerste twee wedstrijden was Spanje na Frankrijk en Italië als derde land op het toernooi zeker van de achtste finales. De wedstrijd tegen het ook al geplaatste Kroatië ging daarom puur om de plaats in de eindstand in de poule. Spanje kwam in de zevende minuut op 1-0. David Silva zette Morata met een steekpass rechts voor het doel, waarna die doelman Danijel Subašić passeerde in de lange hoek. Nikola Kalinić maakte in de laatste minuut van de eerste helft gelijk door een voorzet van Ivan Perišić vanaf links met de buitenkant van zijn rechtervoet binnen te tikken. Spanje kreeg in de 72e minuut een strafschop nadat Šime Vrsaljko Silva in de rug liep, maar doelman Danijel Subašić stopte de inzet van Sergio Ramos. Perišić maakte in de 87e minuut het winnende doelpunt voor Kroatië. Nadat Marko Pjaca op eigen helft een counter inleidde, zette Kalinić hem links voor het doel en passeerde hij David de Gea in de korte hoek: 1-2. De nederlaag zorgde ervoor dat Spanje onder de Kroaten zakte en de groepsfase eindigde op de tweede plaats in de poule.
De Spanjaarden namen het in hun achtste finale op tegen Italië, de winnaar van groep E. Daarmee verschenen dezelfde twee ploegen op het veld als tijdens de finale van het EK 2012. Italië nam in de 33e minuut de leiding. Éder schoot een vrije trap voor het doel van Spanje recht door het midden tegen doelman De Gea aan. Die liet de bal los, waarna die via een kluts tussen Emanuele Giaccherini en hem naar rechts stuitte, voor de voeten van Giorgio Chiellini. Die tikte de bal vanaf een paar meter van de doellijn in de Spaanse goal. Na een tweede helft zonder doelpunten, maakte Graziano Pellè in de blessuretijd 0-2, tevens de eindstand. Na een afgeslagen Spaanse hoekschop van de voet van Fàbregas zette Italië een counter in. Terwijl de spelers zich ophoopten aan de linkerkant van het strafschopgebied van Spanje, schoot invaller Lorenzo Insigne de bal naar rechts, naar de eveneens ingevallen Matteo Darmian. Hij liep door richting goal en legde daarna breed, waarna de bal via de voet van Ramos voor de voeten van Pellè stuitte. Hij schoot met een volley vanaf de rand van het doelgebied raak. Daarmee zat het toernooi er voor Spanje op.