ANK2
Dostupne strukture PDB Pretraga Human UniProta: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 4D8O, 4RLV, 4RLY
Identifikatori
Aliasi	ANK2
Vanjski ID-jevi	OMIM: 106410 HomoloGene: 81655 GeneCards: ANK2
Ontologija gena Molekularna funkcija • protein-macromolecule adaptor activity • spectrin binding • transmembrane transporter binding • ATPase binding • structural constituent of cytoskeleton • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • vezivanje enzima • protein kinase binding • phosphorylation-dependent protein binding Ćelijska komponenta • M band • citoplazma • citosol • postsynaptic membrane • membrana • Interkalirani disk • T-tubule • sinapsa • intracellular anatomical structure • međućelijske veze • basolateral plasma membrane • Z discdkac • apical plasma membrane • Lipidni splav • neuron projection • Sarkolema • A band • citoskelet • Kostamera • mitohondrija • Lizozom • endozom • early endosome • reciklirajući endosom • ćelijska membrana • axon initial segment Biološki proces • positive regulation of potassium ion transmembrane transporter activity • protein localization to organelle • positive regulation of cation channel activity • regulation of cardiac muscle contraction by calcium ion signaling • regulation of calcium ion transport • regulation of protein stability • regulation of cardiac muscle contraction by regulation of the release of sequestered calcium ion • positive regulation of potassium ion transport • regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol • SA node cell action potential • protein stabilization • ventricular cardiac muscle cell action potential • cellular calcium ion homeostasis • positive regulation of calcium ion transmembrane transporter activity • nervous system development • regulation of heart rate • protein localization to M-band • endoplasmic reticulum to Golgi vesicle-mediated transport • regulation of cardiac muscle cell contraction • protein localization to T-tubule • GO:1901313 positive regulation of gene expression • protein localization to cell surface • paranodal junction assembly • atrial cardiac muscle cell action potential • sarcoplasmic reticulum calcium ion transport • SA node cell to atrial cardiac muscle cell communication • membrane depolarization during SA node cell action potential • atrial cardiac muscle cell to AV node cell communication • regulation of cardiac muscle contraction • protein localization to endoplasmic reticulum • response to methylmercury • regulation of SA node cell action potential • regulation of heart rate by cardiac conduction • atrial septum development • regulation of calcium ion transmembrane transporter activity • GO:0072468 Transdukcija signala • regulation of atrial cardiac muscle cell action potential • T-tubule organization • positive regulation of calcium ion transport • regulation of ventricular cardiac muscle cell membrane repolarization • cytoskeleton organization • protein localization to plasma membrane • Endocitoza • protein transport Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	287	n/a
Ensembl	ENSG00000145362	n/a
UniProt	Q01484	n/a
RefSeq (mRNK)	NM_001127493 NM_001148 NM_020977	n/a
RefSeq (bjelančevina)	NP_001120965 NP_001139 NP_066187 NP_001341154 NP_001341157 NP_001341159 NP_001341160 NP_001341161 NP_001341164 NP_001341165 NP_001341166 NP_001341168 NP_001341169 NP_001341170 NP_001341171 NP_001341172 NP_001341173 NP_001341174 NP_001341175 NP_001341178 NP_001341181 NP_001341182 NP_001341183 NP_001341184 NP_001341185 NP_001341186 NP_001341187 NP_001341189 NP_001341190 NP_001341191 NP_001341193 NP_001341194 NP_001341195 NP_001341196 NP_001341197 NP_001341198 NP_001341199 NP_001341200 NP_001341201 NP_001341202 NP_001341203 NP_001341204 NP_001341205 NP_001341206 NP_001341207 NP_001341208 NP_001341209 NP_001341210 NP_001341211	n/a
Lokacija (UCSC)	n/a	n/a
PubMed pretraga	[1]	n/a
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek

Ankirin-B, znan o kao ankirin-2, ke protein koji je kod ljudi kodiran genom ANK2 sa hromosoma 4.^[2][3] Ankirin-B je sveprisutno eksprimiran, ali pokazuje visoku ekspresiju u srčanom mišiću. Ima bitnu ulogu u lokalizaciji i stabilizaciji membrane ionskih transportera i ionskih kanala u kardiomiocitima, kao i u strukturama kostamera. Mutacije u ankirinu-B uzrokuju dominantno naslijeđeni, sindeom srčane aritmije, poznat kao ankirin-B sindrom, kao i sindrom bolesnog sinusa; mutacije su takođe u manjem stepenu povezane sa hipertrofijskom kardiomiopatijom. Promjene u nivoima ekspresije ankirina-B primijećene su kod ljudi sa otkazivanjem srca.

Dužina polipeptidnog lanca je 3.957 aminokiselina, a molekulska težina 433.715 Da.^[4]

Ankirin-B protein ima oko 220 kDa, sa nekoliko izoformi.^[5] Gen ANK2 je veličine približno 560 kb i sastoji se od 53 egzona na ljudskom hromosomu 4; ANK2 se transkripcijski regulira putem preko 30 prerađenih varijani s promjenjivom ekspresijom izoformi u srčanom mišiću.^[6][7][8] Ankirin-B je član ankirinske porodice proteina i modulairajući protein koji sadrži tri strukturna domena: N-terminalni domen sadrži multiplo ankirinsko ponavljanje; centralna regija sa visoko konzerviranim spektrinski vezujućim domenom sa domenom smrti, te C-terminalni regulatorni domen koji je posljednji konzervirani subjekt varijacije koji određuje aktivnost ankirina-B.^[2][9][10]

Regija ankirina-B koja se veže za membranu sastoji se od 24 uzastopna ponavljanja ankirina , a domen vezivanja membrane za ankirine daje funkcionalne razlike među ankirinskih izoformi.^[10] Iako je sveprisutno eksprimiran, ankirin-B pokazuje visoke nivoe ekspresije u srčanom mišiću, a eksprimiran je u 10 puta nižem nivou u skeletnim mišićima, što sugerira da ankirin-B u srčanum mišiću ima specifično prilagođenu funkciju.^[11]

Ankirin-B je član ankirinske porodice proteina. ankirin-1 se pokazao esencijalnim za normalnu funkciju eritrocita;^[12] međutim, ankirin-B i ankirin-3 imaju bitnu ulogu u lokalizaciji i stabilizaciji membrane ionskih transportera i ionskih kanala u kardiomiocitima.^[11][13]

Uvid u funkcioniranje ankirina-B dolazi iz studija koje koriste proteine himernog ankirina-B. Jedna studija pokazala je da domen smrti/C-terminal domen ankirina-B određuje i subćelijsku lokalizaciju, kao i aktivnost u obnavljanju normalnog receptora inozitol-trisfosfata i lokalizacije rinodinskog receptora i kardiomiocitne kontraktilnosti.^[10] Dalja istraživanja pokazala su da su beta-ukosničke unutar domena ankirinskog ponavljanja domena ankirina-B potrebnog za interakciju sa receptora inozitol-trisfosfata, a smanjenje razine ankirina-B u neonatusnim kardiomiocitima smanjuje poluživot receptora inozitol-trisfosfata za tri puta i destabilizira njegovu pravilnu lokalizaciju ; svi ovi efekti su uklonjeni ponovnim uvođenjem ankirina-B.^[14] Štaviše, specifična sekvenca u ankirinu-B (odsutna u drugim ankirinskim izoformama) savija se kao amfipatski alfa-heliks potreban je za normalne nivoe izmjenjivača natrij-kalcija, natrij- kalij ATPaza i receptora inozitol-trifosfata u kardiomiocitima, a regulirano je putem HDJ1/HSP40 vezivanja za ovu regiju.^[15]

Dodatni uvid u funkciju ankirina-B došao je iz studija koje su koristile ankirin-B transgenih životinja. Ankirin-B iz kardiomiocita mišjeg genotipa (–/+) pokazali su nepravilne prostorne obrasce i periodičnost oslobađanja kalcija, kao i abnormalnu raspodjelu sarkomplazmatske mrežaste natrij-ATPaze, SERCA2 i rijanodinskih receptora, uz efekte koji su spašeni transfekcijom ankirina-B.^[16] Efekti na rijanodinske receptore su također spašeni snažnim inhibitorom Ca2+/kalmodulin-ovisne protein-kinaze II, što sugerira da inhibicija Ca2+/kalmodulin-zavisne protein kinaze II takođe može biti potencijalna strategija liječenja.^[17][18] Ovi miševi također pokazuju nekoliko elektrofizioloških abnormalnosti, uključujući bradikardiju, varijabilne otkucaje srca, duge QT-intervale, kateholaminergijsku polimorfnu ventrikularnu tahikardiju, sinkopu i iznenadnu srčanu smrt.^[19] Mehanistička objašnjenja koja su u osnovi ovih efekata objašnjena su u kasnijoj studiji sprovedenoj na ankirinu-B (–/+) miševa, koja je pokazala da smanjenje ankirina-B menja transport natrija i kalcija i poboljšava spajanje otvora rijnodinskih receptora, što rezultira višom frekvencijom kalijevih iskri i talasima kalcija.^[20]

Sada postaje jasno da ankirin-B postoji u biomolekulskom kompleksu sa natrij-kalij-ATPazom, natrij-kalcij izmjenjivačem i receptorom inozitol-trifosfata koji je lokalizovan u T-tubulama unutar diskretnih mikrodomena kardiomiocita koji se razlikuju od dijada formiranih od kompleksa dihidropiridinskog receptora sa rijanodinskim receptorimas. Aritmogena mutacija ljudskog ankirina-B (Glu1425Gly) blokira stvaranje ovog kompleksa, koji obezbjeđuje mehanizam iza srčane srčane aritmije kod pacijenata.^[11] Studije iz drugih laboratorija bacile su svjetlo na potrebu ankirina-B u ciljanju i posttranslacijskoj stabilnosti natrij-kalcij izmjenjivača u kardiomiocitima , što je klinički važno jer je povećana ekspresija izmjenjivača natrij-kalcij faktor povezan sa aritmijom i srčanom insuficijencijom.^[21] Ankyrin-B formira membranski kompleks sa ATP-osjetljivim kalijskim kanalima, koji je neophodan za normalan promet kanala i ciljanje kanala na membrane sarkolema; ova interakcija je također važna u odgovoru kardiomiocita na srčanu ishemiju i u regulaciji metabolizma.^[22][23]

Također je identificirano da se ankirin-B povezuje na sarkomernim M-linijama i kostamerama u srčanom i seletnim mišićima. Egzon 43′ u ankirinu-B je specifično i pretežno eksprimiran u srčanom mišiću i sadrži ključne ostatke za moduliranje interakcija između ankirina-B i opskurina. Ova interakcija je također ključna za ciljanje protein-fosfataza 2A na srčanim M-linijama radi propagiranja signalnih paradigmi fosforilacije.^[24] U skeletnim mišićima, ankirin-B stupa u interakciju sa dinaktinom-4 i sa β2-spektrom, što je potrebno za pravilnu lokalizaciju i funkcioniranje distrofinskog kompleksa i kostamernih struktura, kao i zaštita od ozljeda uzrokovanih vježbanjem^[25]

Mutacije u genu ANK2 povezane su sa dominantno naslijeđenim, srčanim aritmijom, sindromom poznatim kao ankirin-B sindrom, koji se ranije nazivao sindrom dugog QT-intervala, tip 4, koji se može opisati kao atipski aritmijski sindrom sa bradikardijom, atrijskm fibrilacijom, blokom provodljivosti, aritmijom i rizikom od iznenadne srčane smrti^[26][27][28] Intenzivna istraga je u toku u vezi sa povezivanjem mutacija ANK2-a sa opsegom ozbiljnosti fenotipova srčanih tegoba, a početni dokazi sugeriraju da različiti stupnjevi gubitka funkcije ankirina-B mogu objasniti učinak bilo koje određene mutacije.^{[29][30][31][32][33][34][35][36][37][38]}

U početku je otkriveno da mutacija Glu1425Gly u ANK2 uzrokuje dominantno naslijeđeni sindrom dugog QT, tip 4, srčanu aritmiju. Mehanističke osnove ove mutacije uključuju abnormalnu ekspresiju i ciljanje natrijeve pumpe, izmjenjivača natrij-kalcij i inozitol-1,4,5-trisfosfatne receptore na poprečne tubule, kao i rukovanje kalcijem, što dovodi do ekstra[[sistole a]].^[39] Daljnja analiza mutacija ANK2 u regulatornom domenu ankirina-2, koja je specifična za izoformu ankirina-2, pokazala je da sindrom dugog QT nije dosljedna klinička manifestacija mutacije ANK2;^[40] međutim, efekat na dinamiku Ca(2+) i lokalizaciju/ekspresiju izmjenjivača natrij-kalciju, natrij-kalij ATPaza i receptora inozitol-trifosfata u kardiomiocitima bila su konzistentna zapažanja. Ova studija pokazala je da su uobičajene patogene karakteristike svih mutacija "ANK2" abnormalna koordinacija panela povezanih ionskih kanala i transportera.^[41] Additional mechanistic studies have shown that atrial cardiomyocytes lacking ankyrin-B have shortened action potentials, which can be explained by decreased voltage-dependent calcium channel expression, specifically Ca(v)1.3, which is responsible for low voltage-activated L-type Ca(2+) currents. Ankyrin-B directly associates with and is required for targeting Ca(v)1.3 to membranes.^[42]

Mutacije ANK2 identificirane su također kod pacijenata sa disfunkcijom sinusnog čvora. Mehanicističke studije o efektima ovih mutacija na miševima pokazale su ozbiljnu bradikardiju i varijabilnost otkucaja srca, kao i disfunkciju u putevima prometa, baziranim na ankirinu B u primarnim i pomoćnim ćelijama pejsmejkera.^[43][44][45] U velikoj studiji odnosa genotip-fenotip na 874 pacijenta sa hipertrofijskom kardiomiopatijom, pacijenti sa varijantama ANK2 pokazali su veću maksimalnu debljinu zida lijeve komore.^[46]

Kod pacijenata sa ishemijskom i neishemijskom srčanom insuficijencijom, nivoi ankirina-B su promenjeni. Dalja mehanička studija je pokazala da reaktivne vrste kisika, unutarćelijski kalcij i kalpain reguliraju nivoe srčanog ankirina-B, a ankirin-B je neophodan za normalnu kardioprotekciju nakon reperfuzionih povreda.^[47]

• ITPR1^[14]
• HDJ1/HSP40^[15]
• SPTBN1^[48]
• OBSCN^[24]
• DMD^[49]
• DCTN4^[49]
• Tubulin^[50]

• ANK2 protein, human na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Q01484

Ovaj članak uključuje tekst iz Nacionalne medicinske biblioteke Sjedinjenih Država, koji je u javnom vlasništvu.