רבי שמואל די מדינה נולד בסלוניקי בשנת ה'רס"ו, 1506 להוריו רבי משה ואמו ג'אמילה די מדינה (שתרגומה לעברית; יפה). התייתם מאביו רבי משה בצעירותו וחונך על ידי אחיו הגדול. למד את תורתו מרבי יוסף טאיטאצאק, ורבי לוי בן חביב חכמי שאלוניקי, וכבר בגיל 25 נודע כתלמיד חכם ורב בעירו.
תפקידו כדיין ופסקיו
שימש כאב בית הדין והיה ידוע בתקיפות דעתו בתורה ועם זאת בוותרנותו על כבודו האישי ועל כן רבים מאוד סמכו על פסיקותיו ובאו להתדיין בפניו. נשלחו אליו שאלות הלכתיות מאיטליה ומכל אזור הבלקנים, וכאלף מתוכן מקובצות בספרו "שו"ת מהרשד"ם". פסקי ההלכה שלו השפיעו רבות על פסיקת ההלכה בדורות הבאים, עד ימינו.
ראש ישיבה
עמד בראש ישיבה אשר למדו בה בשיטה ייחודית[דרושה הבהרה], והוא עודד את תלמידיו ללימוד עצמאי, כתיבת חידושי תורה וחשיבה ביקורתית. בנוסף היו התלמידים נוכחים בבית דינו וכך למדו בפועל את מלאכת פסיקת ההלכה והדיינות. בין תלמידיו היו רבי אברהם די בוטון, רבי מנחם די לונזאנו ורבי אברהם בן בורג'יל.