Agen Stimulan Eritropoiesis

Agen Stimulan Eritropoiesis
Kelas obat-obatan
Structure of erythropoietin
Pengenal kelas
Sinonim	Erythropoiesis-stimulating drugs,[3] erythropoietin-type blood factors[1]
Penggunaan	Anemia due to end stage kidney disease, chemotherapy, major surgery, or certain treatments in HIV/AIDS[1][2]
Kode ATC	B03XA
Dalam Wikidata

Agen Stimulan Eritropoiesis (ASE) adalah medikasi yang memicu sumsum tulang agar membuat sel darah merah.^[2] Bahan ini dipakai dalam pengobatan anemia karena penyakit ginjal stadium akhir, kemoterapi, pembedahan besar, atau penanganan tertentu HIV/AIDS.^[1][2] Dalam kondisi ini, kebutuhan transfusi darah menurun.^[1] Bahan-bahan yang berbeda kurang lebih sama.^[1] Pemberian dilakukan dengan suntikan.^[1]

Efek samping yang umum meliputi sakit sendi, ruam, muntah, dan sakit kepala.^[4] Efek samping berat mencakup serangan jantung, stroke, peningkatan pertumbuhan kanker, atau aplasia sel merah murni.^[1] Keamananan konsumsi selama kehamilan belum jelas.^[5][6] Kerja bahan ini serupa dengan eritropoietin yang ada secara alami.^[2]

ASE pertama kali disetujui penggunaan kesehatannya di Amerika Serikat pada 1989.^[5] Bahan ini termasuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia, yang menyebutkan obat paling efektif dan aman yang dibutuhkan dalam sistem kesehatan.^[7] Bahan yang tersedia secara komersial termasuk epoetin alfa dan darbepoetin alfa, dan juga biosimilarnya.^[1][2] Harga grosir satu versi di negara berkembang, pada 2015, adalah sekitar 3,80 USD per 2000 unit vial.^[8] Di Inggris, jumlah yang sama dihargai sekitar 10 pound pada 2015.^[6] Penggunaan dalam dunia atlet dilarang oleh World Anti-Doping Agency.^[5]

ASE mempertahankan hemoglobin pada level terendah yang meminimalisasi transfusi dan memenuhi kebutuhan seseorang sebaik mungkin.^[9] Organisasi profesional spesialis tidak menyarankan penggunaannya pada pasien dengan gagal ginjal kronis (GGK) yang hemoglobinnya lebih besar daripada 10 g/dL dan tidak mengalami gejala anemia.^[9][10]

Tidak ada bukti bahwa satu senyawa lebih baik daripada yang lain dalam kondisi GGK.^[11]

ASE bisa jadi gagal mencapai respons terapi yang cukup jika satu atau lebih kondisi berikut ada:^[12]

• Kehilangan darah mendadak dan/atau defisiensi zat besi
• Defisiensi vitamin B₁₂ atau folat
• Infeksi dan peradangan
• Dialisis yang tidak cukup
• Hiperparatiroidisme
• Keracunan aluminium
• Kepatuhan pasien
• Hipotiroidisme
• Aktivitas penyakit primer
• Penolakan transplan
• Malignansi
• Aplasia sel merah murni

Jenis ASE yang tersedia berikut ini:

• Eritropoietin (Epo)
• Epoetin alfa (Procrit/Epogen)
• Epoetin beta (NeoRecormon)
• Darbepoetin alfa (Aranesp)
• Metoksi polietilena glikol-epoetin beta (Mircera)

Eritropoietin rekombinan memiliki pola glikosilasi beragam yang menghasilkan bentuk alfa, beta, delta, dan omega:

Darbepoetin alfa, yang pustaka awal saat pengembangannya sering disebut sebagai protein stimulan eritropoiesis baru, adalah bentuk yang dibuat oleh lima substitusi (Asn-30, Thr-32, Val-87, Asn-88 and Thr-90) yang membentuk dua situs N-glikosilasi baru.^[16] Glikoprotein ini memiliki paruh waktu akhir yang lebih lama, memungkinkan pemberian yang tidak begitu sering.

Agen stimulan eritropoiesis dicatat pernah digunakan sebagai agen doping darah dalam olahraga kebugaran, seperti balap kuda, tinju,^[17] balap sepeda, kayuh, lari jarak jauh, jalan cepat, lari salju, ski lintas negara, biatlon, bela diri campuran, dan triatlon. Keseluruhan sistem pengantaran oksigen (level oksigen darah, juga volume stroke jantung, vaskularisasi, dan fungsi paru) adalah salah satu faktor pembatas utama kemampuan otot melakukan olahraga ketahanan. Maka dari itu, alasan utama atlet menggunakan ASE adalah meningkatkan pengantaran oksigen ke otot, secara langsung meningkatkan kapasitas ketahanan tubuhnya. Dengan munculnya eritropoietin rekombinan pada 1990-an, tindakan transfusi darah otologus dan homologus digantikan sebagian dengan suntikan eritropoietin sehingga tubuh secara alami memproduksi sel merahnya sendiri. ASE meningkatkan hematokrit (% volume darah yang merupakan sel merah) dan massa total sel merah tubuh, memberikan keuntungan pada olahraga di mana tindakan tersebut dilarang.^[18] Di samping pertimbangan etik olahraga, peningkatan massa sel merah di atas jumlah alami mereduksi aliran darah karena peningkatan viskositas dan meningkatkan risiko trombosis dan stroke. Karena bahaya yang berkaitan dengan penggunaan ASE, penggunaannya terbatas di klinik di mana pasien anemia dipacu kembali ke jumlah hemoglobin normal (bukan di atas jumlah normal untuk keunggulan performa yang berujung pada peningkatan risiko kematian).

Walau EPO dipercaya banyak digunakan pada 1990-an di olahraga tertentu, tidak ada cara secara langsung untuk menguji penggunaannya pada waktu itu. Baru pada 2000, ketika uji dikembangkan oleh peneliti di laboratorium antidoping nasional Perancis dan dipromosikan oleh Anti-Doping Agency (WADA), diumumkan uji untuk mendeteksi EPO farmasi dengan membedakannya dari hormon alami yang normal ada pada urin atlet. Kasus doping EPO pertama ditemukan oleh Swiss Laboratory for Doping Analyses.^[19]

Pada 2002 di Winter Olympic Games in Salt Lake City, Dr. Don Catlin, pendiri dan direktur UCLA Olympic Analytical Lab, melaporkan pendeteksian darbepoetin alfa, salah satu bentuk eritropoietin, pada sampel uji pertama kali di dunia olahraga.^[20] Di Summer Olympics 2012 London, Alex Schwazer, pemegang medali emas jalan cepat lima puluh kilometer di Summer Olympics 2008 Beijing, teruji positif EPO dan didiskualifikasi.^[21]

Sejak 2002, uji EPO oleh yang berwenang di olahraga Amerika Serikat hanyalah uji urin atau "langsung". Dari 2000–2006, uji EPO di Olimpiade dilakukan baik menggunakan darah maupun urin.^[22][23] Namun, beberapa senyawa teridentifikasi dapat dikonsumsi secara oral dan menstimulasi produksi EPO endogen. Sebagian besar senyawa menstabilkan faktor transkripsi induksi hipoksia yang mengaktivasi gena EPO. Senyawa tersebut termasuk kompetitior okso-glutarat serta ion sederhana seperti kobalt(II) klorida.^[24]

Penghirupan campuran ksenon/oksigen mengaktivasi produksi faktor transkripsi HIF-1-alfa, yang berujung pada peningkatan produksi eritropoietin dan performa. Campuran ini digunakan untuk tujuan ini di Russia sejak sekurang-kurangnya 2004.^[25]

EPO rekombinan diyakini digunakan di dunia balap sepeda pada sekitar 1990.^[26] Secara teoritis, penggunaan EPO meningkatkan VO₂max dengan besar yang signifikan,^[27] berpengaruh pada olahraga kebugaran seperti balap sepeda. Advokat antidoping Itali Sandro Donati mengklaim bahwa sejarah doping dalam balap sepeda dapat dilacak hingga Dr Francesco Conconi, seseorang yang berkebangsaan Itali, di University of Ferrara. Conconi pernah berkutat pada konsep transfusi atlet dengan darah mereka sediri pada 1980-an. Donati merasa bahwa usaha ini "membuka jalan ke EPO . . . karena doping darah EPO adalah uji untuk memahami peran EPO".^[28]

Dr Michele Ferrari, murid dan penerus Conconi,^[29] hadir dalam wawancara kontroversial menyangkut obat ini pada 1994, persis setelah tim Gewiss-Ballan beraksi luar biasa di Pertandingan La Flèche Wallonne. Ferrari memberi tahu jurnalis l'Equipe Jean-Michel Rouet bahwa EPO tidak memberikan efek "fundamental" pada performa dan jika pembalapnya menggunakan obat itu, dirinya tidak tercap dalam "skandal". Setelah jurnalis tersebut mengangkat bahwa beberapa pembalap dicurigai meninggal karena EPO, Ferrari mengatakan bahwa EPO tidak berbahaya dan penyalahgunaannyalah yang berbahaya, berucap, "Jugalah berbahaya minum jus jeruk 10 liter." Komentar "jus jeruk" ini sering disalah kutip.^[30][31] Ferrari dipecat tidak lama setelahnya tetapi masih lanjut bekerja di industri tersebut dengan pembalap papan atas, diduga termasuk Lance Armstrong.^[29][32] Pada tahun yang sama, Sandro Donati, bekerja di Italian National Olympic Committee, melaporkan tuduhan terhadap Conconi yang terhubung ke penggunaan EPO di dunia olahraga tersebut.^[28]

Pada 1997, Union Cycliste Internationale (UCI) mengedarkan aturan baru yang mana pembalap yang teruji memiliki hematokrit di atas 50% tidak langsung didiskualifikasi tetapi dilarang bertanding selama dua pekan.^[33][34] Robert Millar, purna pembalap, kemudian menulis di Cycling News bahwa batas 50% tersebut adalah "undangan terbuka untuk doping hingga tingkat tersebut", menunjukkan bahwa normalnya kadar hematokrit mulai "sekitar 40-42%" dan jatuh pada rangkaian "grand tour" tetapi, setelah EPO, bertahan di level 50% selama "beberapa pekan dalam satu kali".^[35] Hingga 1998, penggunaan EPO tersebar luas dan insiden Festina mencoreng Tour de France 1998.^[26] Seorang manager menawarkan kenaikan 270.000 franc per bulan kepada Christophe Bassons bila ia menggunakan EPO tetapi Bassons menolak.^[36]

Pada Tour de France 1998 Stuart O'Grady menang di satu babak, mempertahankan jersey kuning Tour de France selama tiga hari dan berada di urutan kedua untuk skor klasifikasi dengan penggunaan EPO.^[37] Pada 2010, Floyd Landis mengaku menggunakan obat-obatan peningkat performa, termasuk EPO, di sepanjang kariernya sebagai pembalap profesional.^[38] Pada 2012, USADA menerbitkan laporan penyelidikan doping masif oleh tim balap sepeda US Postal Service di bawah kepemimpinan Lance Armstrong. Laporan tersebut mencakup pernyataan sah banyak pembalap tim itu, termasuk Frankie Andreu, Tyler Hamilton, George Hincapie, Floyd Landis, Levi Leipheimer, dan sebagainya, merunutkan bahwa mereka dan Armstrong menggunakan campuran obat peningkat performa di Tour de France, khususnya EPO, selama tujuh kemenangan beruntut Armstrong. Dirincikan bagaimana Armstrong dan manajer Postal, Johan Bruyneel, memaksa anggota tim agar melakukan doping juga. Ditelusuri pula akar jaringan doping mereka, penargetan dokter gelap dan pembuka pintu yang membantu pembalap memperoleh dan memejankan obat di samping eksekutif tinggi yang membantu menghindari kontrol doping dan menyembunyikan hasil uji positif. Armstrong, oleh karena itu, mengalami pencabutan kemenangan sejak 1998— termasuk kemenangannya di Tour de France dan performanya di Summer Olympics 2000. UCI menyetujui keputusan tersebut. Walaupun beberapa pelanggaran doping tersebut tidak berada dalam rentang delapan tahun pelanggaran doping, USADA berpendapat bahwa batasan pelanggaran tidak berlaku karena "penutupan curang" Armstrong atas dopingnya. Contoh kasus sebelumnya hukum Amerika Serikat mengganggap bahwa batasan rentang pelanggara tidak berlaku pada kasus penutupan pelanggaran oleh terdakwa.^[39] Menurut keputusan ini, penyelenggara Tour menghapus nama dan hasil Armstrong dari sejarah balap.^[40]

Saksi memberi tahu bahwa kata kore untuk EPO termasuk "Edgar", "Poe",^[41] "Edgar Allan Poe", dan "Zumo" ("jus" dalam bahasa Spanyol).^[42]

Dynepo adalah nama dagang salah satu bentuk EPO yang dikembangkan oleh Shire Pharmaceuticals. Langkah pengembangan pertama dilakukan oleh HMR dan Aventis. Aventis memperoleh lisensinya di Eropa pada 2002. Perusahaan tersebut berusaha menerbitkan produk ini di Eropa pada 2006 walau paten yang dipegang oleh perusahaan bioteknologi Amerika, Amgen, Inc., menghalangi penjualannya di Amerika Serikat.

Dynepo dibuat dengan sel kultur manusia. Oleh karena itu dapat diperoleh bentuk asam sialat dan residu oligosakarida lainnya manusia. Diharapkan produk ini dapat bekerja lebih lama daripada merek lain yang telah ada. Terdapat kekhawatiran bahwa Dynepo akan menjadi tidak terdeteksi dalam urin jika EPO digunakan, pada waktu itu, untuk menguji doping oleh atlet. Dynepo ditarik dari pasar Eropa pada 17 Februari 2009 karena masalah komersial.^[43] Pada 1 Juli 2009, tim balap sepeda profesional Silence–Lotto mengumumkan bahwa Thomas Dekker teruji positif Dynepo pada uji yang dilakukan pada 24 Desember 2007 ketika Dekker bertanding di Rabobank.^[44]

• Media tentang Erythropoiesis-stimulating agents di Wikimedia Commons