Phenytoin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Phenytoin
Andere Namen	5,5-Diphenylimidazolidin-2,4-dion (IUPAC) 5,5-Diphenylhydantoin
Summenformel	C15H12N2O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 57-41-0 630-93-3 (Natriumsalz)[1] EG-Nummer 200-328-6 ECHA-InfoCard 100.000.298 PubChem 1775 ChemSpider 1710 DrugBank DB00252 Wikidata Q410400
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N03AB02
Wirkstoffklasse	Antikonvulsivum Antiarrhythmikum
Eigenschaften
Molare Masse	252,3 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	286 °C[2]
pKS-Wert	8,33[2]
Löslichkeit	Wasser: 32 mg·l−1 (22 °C)[2] gut in Ethanol, Aceton[3] mäßig in Diethylether, Benzol[3]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[4] Gefahr H- und P-Sätze H: 302​‐​351​‐​360FD P: 202​‐​264​‐​270​‐​280​‐​301+312​‐​308+313[4]
Toxikologische Daten	92 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)[5] 150 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[5] 100 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)[2] 101 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.)[5] 1635 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[2][5] 90 mg·kg−1 (LD50, Hund, i.v.)[5] 98 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v., Natriumsalz)[5] 165 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Natriumsalz)[5] 90 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v., Natriumsalz)[5] 1530 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Natriumsalz)[5]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Phenytoin ist ein Hydantoin-Derivat, das als Arzneistoff zur Dauerbehandlung der Epilepsie (Antikonvulsivum) eingesetzt wird und darüber hinaus in der Behandlung von Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum, Off-Label-Use) wirksam ist. Phenytoin unterliegt der ärztlichen Verschreibungspflicht.

Der vermutete Wirkungsmechanismus beruht auf einer Hemmung von Natriumkanälen und der hieraus folgenden Stabilisierung des Membranpotentials.^[6]

Phenytoin ist für die Dauerbehandlung fokaler Anfälle (einfach fokale Anfälle, komplex fokale Anfälle), fokal eingeleiteter und primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle (Grand mal) und zur Prophylaxe von Krampfanfällen (z. B. bei neurochirurgischen Eingriffen) zugelassen. Darüber hinaus wird es als i.v.-Therapie bei einem Status epilepticus eingesetzt. Eine weitere Zulassung besteht für die Behandlung neurogener Schmerzzustände, wenn andere Therapiemaßnahmen nicht erfolgreich waren oder nicht durchführbar sind.

Charakteristische Nebenwirkungen, die unter der Therapie mit Phenytoin auftreten können, sind Bradykardie (deshalb Gabe nur unter intensivem Monitoring), Störungen der Bewegungskoordination (Tremor, Ataxie), insbesondere verbunden mit Nystagmus, Schwindel, megaloblastische Anämie, Osteomalazie, Zahnfleischwucherungen (Gingivahyperplasie), akneiformer Hautausschlag, generalisierte Lymphadenopathie, sowie Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit (Wahrnehmungs- und Merkfähigkeitsstörung, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen)^[7] Ebenso kann eine Hypertrichose auftreten. Mitunter kann es auch zum DRESS-Syndrom kommen. Phenytoin gilt als teratogen.

Phenytoin wurde auch kausal mit Pleuraerguss in Verbindung gebracht.^[8]

Da Phenytoin nur eine geringe therapeutische Breite besitzt, kann der Plasmaspiegel regelmäßig kontrolliert werden.

Bei Dauereinnahme während der Schwangerschaft kann es zur Dihydantoin-Embryopathie kommen.

Phenytoin wird über das Cytochrom-P450-Enzymsystem CYP 3A4 verstoffwechselt. Hemmstoffe dieses Enzymsystems, wie zum Beispiel Cimetidin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Sertralin und Fluoxetin, können die Plasmakonzentration von Phenytoin erhöhen und somit seine Wirkungen und Nebenwirkungen verstärken. Valproinsäure führt über eine Konkurrenz um die gleiche Plasmaproteinbindungsstelle ebenfalls zu einer Verstärkung der Phenytoinwirkungen und -nebenwirkungen.

Induktoren des CYP 3A4, wie zum Beispiel Carbamazepin und Johanniskraut, beschleunigen den Abbau von Phenytoin und können somit seine Wirksamkeit einschränken. Außerdem induziert Phenytoin CYP 3A4, was als Autoinduktion bezeichnet wird. Daraus resultiert, dass die Aktivität von CYP 3A4 im Laufe der Therapie erhöht wird, was Dosiserhöhungen erforderlich machen kann. Dies ist einer der Gründe für die komplizierte Pharmakokinetik von Phenytoin.

Phenytoin ist wirkungslos bei generalisierten Anfällen vom Absence-Typ („Petit-Mal“).^[9]

Phenytoin wurde 1908 erstmals durch Heinrich Biltz synthetisiert. Dabei wurden Benzil und Harnstoff erhitzt, wodurch nach Benzilsäure-Umlagerung Phenytoin gebildet wurde.^[10]

Phenytoin wurde bereits 1938 von Tracy Jackson Putnam (1894–1975) und Hiram Houston Merritt (1902–1979) als Antiepileptikum eingeführt. Erst später berichtete Robert Hutson Kokernot (1921–2016) über die Wirksamkeit bei ventrikulärer Tachykardie.^[11]

Nicht zuletzt aufgrund der niedrigen Tagestherapiekosten (etwa 0,30 €) bei hoher Wirksamkeit gehört es in den USA zu den am häufigsten eingesetzten Antiepileptika, während es aufgrund von Verträglichkeit und Wechselwirkungen in Deutschland relativ selten verordnet wird.

Phenytoin wird in Europa u. a. unter den Handelsnamen Epanutin, Phenhydan und Zentropil (wurde von HEXAL 2017 vom Markt genommen und ersatzlos gestrichen), in Österreich als Epilan, in den USA als Dilantin vertrieben und ist auch als Generikum erhältlich.

• Phenytoin (englisch)

1. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Diphenylhydantoin-Natriumsalz: CAS-Nr.: 630-93-3, EG-Nr.: 211-148-2, ECHA-InfoCard: 100.010.136, PubChem: 657302, ChemSpider: 11918, Wikidata: Q27258415.
2. ↑ ^{a b c d e} Eintrag zu Phenytoin in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar, Inhalt nun verfügbar via PubChem ID 1775)
3. ↑ ^{a b} David R. Lide (Hrsg.): CRC Handbook of Chemistry and Physics. 89. Auflage. (Internet-Version: 2009), CRC Press / Taylor and Francis, Boca Raton FL, Physical Constants of Organic Compounds, S. 3-434.
4. ↑ ^{a b} Datenblatt 5,5-Diphenylhydantoin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 6. Mai 2022 (PDF).
5. ↑ ^{a b c d e f g h i} A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, 4. Auflage (2000), Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9
6. ↑ Martin Wehling: Klinische Pharmakologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-13-126821-1, S. 416. 
7. ↑ Phenytoin bei der Berliner Charité, abgerufen am 13. November 2017.
8. ↑ Berthold Jany, Tobias Welte: Pleuraerguss des Erwachsenen – Ursachen, Diagnostik und Therapie. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Nr. 21, (Mai) 2019, S. 377–385, hier: S. 380.
9. ↑ Graefe et al.: Pharmakologie und Toxikologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2011, ISBN 978-3-13-142861-5, S. 294. 
10. ↑ Heinrich Biltz: Über die Konstitution der Einwirkungsprodukte von substituierten Harnstoffen auf Benzil und über einige neue Methoden zur Darstellung der 5,5–Diphenyl–hydantoine in Ber. deutsch. chem. Ges. 41 (1908) 1279–1393, doi:10.1002/cber.190804101255.
11. ↑ Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarb. und erw. Auflage. Wiss. Verl.-Ges, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5, S. 164. 

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