CRMP

Porodica proteinskih medijatora odgovora na kolapsin ili porodica CRMP sastoji se od pet unutarćelijskih fosfoproteina (CRMP-1, CRMP-2, CRMP-3, CRMP4, CRMP5) slične molekulske veličine (60–66 kDa) i visokog (50–70%) idertiteta aminokiselinske sekvence. CRMP se pretežno eksprimiraju u nervnom sistemu tokom razvoja i imaju važnu ulogu u formiranju aksona iz neurita i u vođenju konusa rasta i kolapsu, putem interakcije sa mikrotubulama.[1][2] Pocijepani oblici CRMP-a povezani su također sa degeneracijom neurona nakon ozljede uzrokovane traumom.[3]

Modulacija ekspresije CRMP-2 putem različitih farmaceutskih preparata je nova oblast istraživanja koja se širi. Otkrivanjem hemikalija koje mogu povećati ili smanjiti ekspresiju CRMP-2, možu se potencijalno smanjiti efektz neurodegenerativnih bolesti kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest.[4]

Struktura

Kristalna struktura CRMP-1

CRMP1-5 sadrže između 564 i 572 aminokiselina i utvrđeno je da su ovi proteini približno 95% konzervirani između miša i čovjeka.[5] Proteinska sekvenca CRMP1-4 je međusobno približno 75% homologna, dok je CRMP5 samo 50-51% homologan sa svakim od ostalih CRMP-a.[4] Dodatno, CRMP su homologi Unc33 čija mutacija uzrokuje oštećenu sposobnost formiranja neuronskih kola i nekoordiniranu mobilnost u Caenorhabditis elegans.[6] CRMP1-4 geni su otprilike 60% homologni sa tetramernom dihidropirimidinazom (DHPazom), a također imaju sličnu strukturu kao i članovi metal-zavisnih amidohidrolaza. Međutim, činjenica da CRMP nisu enzimski otkriva da im možda nedostaju kritični ostaci His koji su prisutni u amidohidrolaznim enzimiima, kako bi im omogućili da vežu atome metala na svoja aktivna mjesta.[4]

Dodatno, CRMP-ovi mogu postojati kao homotetrameri ili kao heterotetrameri. Tetrameri su postavljeni tako da se aktivni ostaci na N-terminalu nalaze na vanjskoj strani kompleksa. Ovo omogućava CRMP-u da reguliše različite faktore u citoplazmi. Analiza gel filtracije pokazala je da CRMP-5 i CRMP-1 formiraju slabije homotetramere u poređenju sa CRMP-2, te da dvovalentni kationi, Ca2+ i Mg2+, destabilizuju oligomere CRMP-5 i CRMP-1, ali podstiču oligomerizaciju CRMP-2.[7] C-terminal sastoji se od 80 aminokiselina i mjesto je fosforilacije za različite kinaze.[4]

Ekspresija

Ekspresija CRMP-a regulisana je tokom razvoja nervnog sistema. Općenito, CRMP su visoko eksprimirani u postmitotskim nervnim ćelijama od ranog embrionskog života. U razvoju nervnlog sistema, svaki CRMP ispoljava poseban obrazac ekspresije i u vremenu iu prostoru. Naprimjer, u vanjskom granulastom sloju (EGL), gdje se javlja mitoza cerebelunskog granulastog neurona, CRMP-2 je visoko eksprimiran, dok CRMP-5 nikada nije eksprimiran. Međutim, utvrđeno je da su CRMP-2 i CRMP-5 koeksprimirani u postmitotskim granulastim neuronima.[5] Ekspresija CRMP-a je najveća kada neuroni i sinapsnne veze aktivno sazrijevaju tokom prve postneonatusne sedmice, što ukazuje na ulogu CRMP-a u migraciji neurona, diferencijaciji i aksonskom rastu. Zaista, ekspresija CRMP-2 je inducirana faktorima koji podstiču neuronsku diferencijaciju kao što su nogin, hordin, GDNF i FGF.

Kod odraslih, u nervnom sistemu, ekspresija CRMP je značajno smanjena i ograničena u područjima povezanim sa mozgom plastičnošću, neurogenezama ili regeneracijom. CRMP1 iRNK je uglavnom eksprimirana u Purkinjeovim ćelijama cerebelluma. Među pet članova porodice CRMP, CRMP-2 je najizraženiji u mozgu odrasle osobe, posebno u postmitotskim neuronima olfaktornog sistema, cerebellumu i hipokampusu. CRMP-3 iRNK eksprimira se samo u granulastom sloju cerebelluma, donjem dijelu amigdale i dentate gyrus hipokampusa. CRMP-4 je najmanje eksprimirani protein iz porodice CRMP i njegova ekspresija je ograničena na mirisni bulbus, hipokampus i unutrašnji sloj granula (IGL) cerebelluma. Konačno, CRMP-5 se eksprimira ne samo u postmitotskim neuronima olfaktornog bulbusa, olfaktornom epitelu i nazubljenom girusu hipokampusa, već također i u perifernim nervnim aksonima i senzornim neuronima. Ostale porodice CRMP-a se takođe pojavljuju u perifernim tkivima. Ekspresija CRMP-1, -4 i -5 kod odraslih testisa detektuje se samo u stadiju ćelijskih spermatida, a CRMP-2 iRNK nalazi se u plućnom tkivu fetusnog miša i odraslog čoveka.[5] Ekspresija CRMP-a može se također naći u signalizaciji smrti ili preživljavanja postmitotskih neurona. Iako je CRMP citosolni protein, značajna količina ekspresije CRMP detektuje se kao membranski povezana na prednjoj ivici konusa rasta lamelipodija i filopodija. Također, ekspresija CRMP-a izazvana povredama nalazi se u vlaknima koja klijaju u centralni i periferni nervni sistem.[4] Ekspresija CRMP-4 unapređuje se nakon ishemijskih povreda i povezana je s neuronima koji imaju netaknutu morfologiju, što sugerira da CRMP-4 daje signal za preživljavanje i može biti uključen u regeneraciju neurona. Slično, sugerirano je da CRMP-2 učestvuje u preživljavanju i održavanju postmitotskih neurona, jer njegova prekomjerna ekspresija ubrzava regeneraciju živaca. Međutim, CRMP-2 također može biti uključen u smrt neurona jer je njegova ekspresija pojačana tokom ranih faza dopaminom inducirane neuronske apoptoze u neuronima cerebelumskih granula.[6]

Mehanizam

CRMP-2 ima ulogu u neuronskom polarnosti. Ekstenzije ranih neurona zvanih lamelipodija formiraju rane neurite. Tokom ove faze, neuriti se ne mogu razlikovati između dendrita i aksona. Jedan od ovih neurita na kraju postaje akson i raste duže od dendritskih neurita. CRMP-2 pomaže u ubrzavanju ovog aksonskog rasta putem interakcije sa mikrotubulama.[1] CRMP-2 se veže i kopolimerizira sa tubulinskim heterodimerima, ali ne vezuje se tako dobro za polimerizirani tubulin. Ova specifičnost vezivanja podstiče polimerizaciju tubulina in vitro. CRMP-2/tubulin kompleksi nalaze se u distalnom dijelu aksona i moduliraju dinamiku mikrotubula, kontroliranjem brzine njihovog sklapanja. CRMP-2 također doprinosi uspostavljanju neuronske polarnosti, regulacijom polarizovane Numbom posredovane endocitoze na aksonskim konusima rasta.[1] U oba slučaja, fosforilacija CRMP-2 na Thr-555 pomoću Rho-kinaza ili na Thr-509, Thr-514 ili Ser-518 pomoću GSK-3β inaktivira protein tako što snižava afinitet veznja na tubulin i Numb.[1]

Lista CRMP-ova (i pridruženih nokaut-fenotipova i izvedenih funkcija)

[8]

CRMP Fenotip nokaut-miša Izvedena funkcija kultiviranih neurona
CRMP-1 Smanjenje proliferacije ćelija granula i apoptoza Efekat aksonskog vođenja izazvan Sem3A
Usporena migracija neurona Formiranje akson a/produženje izazvano NT3
Dezorijentacija apikalnih dendrita Smrt neurona kičmene moždine
Oštećena dendritska gustina kičmene moždine
Oštećenje LTP-a i prostorne memorije
CRMP-2 Izuzetno abnormalni dendritski obrasci Aksonsko vođenje chemorepellentom
Specijslizacija, izduženje i grananje aksona
NT3-indukovano izrastanje aksona
Negativan efekat na ekstenziju aksona izazvan NGF
Ubrzava regeneraciju aksona motornih neurona oštećenih živaca
Oslobađanje neurotransmitera
Otpornost na toksičnost glutamata putem prometa NR2B
Smrt neuronskih ćelija
CRMP-3 Oštećenje sazrijevanja dendritke kičme Smrt neuronskih ćelija
Oštećenje LTP-a
Smanjenje predpulsne inhibicije
CRMP-4 Povećana ekspresija fenotipa proksimalne bifurkacije u hipokampusnom CA1 Izduženje i grananje aksona
Inhibicija regeneracije aksona inhibitorima izvedenim iz mijelina
Degeneracija akson i ćelijska smrt
Sema3A-indukovano proširenje i grananje dendrita
CRMP-5 Atrofija Purkinjeovih ćelija Razvoj filopodija i konusa rasta
Oštećenje LTD Ukidanje promotivne aktivnosti neurita rasta CRMP-2

Klinički značaj

Ekspresija CRMP-a je promijenjena u neurodegenerativnim bolestima i ovi proteini vjerovatno imaju bitnu ulogu u patogenezi poremećaja u nervnom sistemu, uključujući Alzheimerovu, Parkinsonovu bolest, shizofreniju i mnoge druge. Jedan lijek koji je relativno efikasan u ciljanju CRMP-2 za smanjenje posljedica neurodegenerativne bolesti je lakozamid. Lakozamid se koristi u kombinaciji s drugim tipovima lijekova za kontrolu raznih vidova napada, posebno epilepsije. Jedan od načina na koji lakozamid to čini je moduliranje CRMP-2, izazivajući na taj način neuroprotektivne efekte i smanjujući epilepsijske efekte kod ljudi koji pate od epilepsija.[9]

Fosforilizirani CRMP-2 na Thr-509, Ser-518 i Ser-522 povezan je sa degenerirajućim neuritisom kod Alzheimerove bolesti. Studije sugeriraju da su glikogenska sintaza-kinaza-3β (GSK-3β) i ciklin zavisna protein kinaza 5 (Cdk5) visoko eksprimirani u Alzheimerovoj bolesti i da su za to odgovorne neke od protein kinaza za inaktiviranje CRMP-2. Ova inaktivacija CRMP-2 kod ljudi sa Alzheimerovom bolešću promoviše ekspresiju neurofibrilinskih čvorova i neurita plaka, koji su u skladu sa ljudima koji pate od ove bolesti.[10][11] CRMP-2 je također povezan sa bipolarnim poremećajem i shizofrenijom, vjerovatno kao posljedica fosforilacije CRMP-2 putem GSK-3β.[11]

Reference

  1. ^ a b c d Arimura N, Menager C, Fukata Y, Kaibuchi K (januar 2004). "Role of CRMP-2 in neuronal polarity". Journal of Neurobiology. 58 (1): 34–47. doi:10.1002/neu.10269. PMID 14598368.
  2. ^ Liu BP, Strittmatter SM (oktobar 2001). "Semaphorin-mediated axonal guidance via Rho-related G proteins". Current Opinion in Cell Biology. 13 (5): 619–626. doi:10.1016/s0955-0674(00)00260-x. PMID 11544032.
  3. ^ Taghian K, Lee JY, Petratos S (august 2012). "Phosphorylation and Cleavage of the Family of Collapsin Response Mediator Proteins May Play a Central Role in Neurodegeneration after CNS Trauma". Journal of Neurotrauma. 29 (9): 1728–1735. doi:10.1089/neu.2011.2063. PMID 22181040.
  4. ^ a b c d e Schmidt EF, Strittmatter SM (2007). "The CRMP family of proteins and their role in Sema3A signaling". Semaphorins: Receptor and Intracellular Signaling Mechanisms. Advances in Experimental Medicine and Biology. 600. str. 1–11. doi:10.1007/978-0-387-70956-7_1. ISBN 978-0-387-70955-0. PMC 2853248. PMID 17607942.
  5. ^ a b c Charrier E.; Reibel S.; Rogemond V.; Aguera M.; Thomasset N.; Honnorat J. (august 2003). "Collapsin response mediator proteins (CRMPs) - Involvement in nervous system development and adult neurodegenerative disorders". Molecular Neurobiology. 28 (1): 51–63. doi:10.1385/MN:28:1:51. PMID 14514985. S2CID 23916946.
  6. ^ a b Hou ST, Jiang SX, Smith RA (2008). Permissive and repulsive cues and signaling pathways of axonal outgrowth and regeneration. International Review of Cell and Molecular Biology. 267. str. 125–181. doi:10.1016/S1937-6448(08)00603-5. ISBN 9780123743749. PMID 18544498.
  7. ^ Ponnusamy, Rajesh; Bernhard Lohkamp (5. 3. 2013). "Insights into the oligomerization of CRMPs: crystal structure of human collapsin response mediator protein 5". Journal of Neurochemistry. DOI: 10.1111/jnc.12188. 125 (6): 855–868. doi:10.1111/jnc.12188. PMID 23373749. S2CID 22590453.
  8. ^ Yamahista N, Goshima Y (februar 2012). "Collapsin Response Mediator Proteins Regulate Neuronal Development and Plasticity by Switching Their Phosphorylation Status". Molecular Neurobiology. 45 (1): 234–246. doi:10.1007/s12035-012-8242-4. PMID 22351471. S2CID 17567061.
  9. ^ Doty P, Rudd GD, Stoehr T, Thomas D (januar 2007). "Lacosamide". Neurotherapeutics. 4 (1): 145–8. doi:10.1016/j.nurt.2006.10.002. PMC 7479700. PMID 17199030.
  10. ^ Soutar MP, Thornhill P, Cole AR, Sutherland C (juni 2009). "Increased CRMP2 phosphorylation is observed in Alzheimer's disease; does this tell us anything about disease development?". Current Alzheimer Research. 6 (3): 269–78. doi:10.2174/156720509788486572. PMID 19519308.
  11. ^ a b Yoshimura T, Arimura N, Kaibuchi K (novembar 2006). "Molecular mechanisms of axon specification and neuronal disorders". Annals of the New York Academy of Sciences. 1086 (1): 116–125. Bibcode:2006NYASA1086..116Y. doi:10.1196/annals.1377.013. PMID 17185510. S2CID 37627165.

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.