Nitisinon

Nitisinon
Data klinis
Nama dagangOrfadin, dll
Nama lainNTBC
AHFS/Drugs.commonograph
License data
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Waktu paruh eliminasiSekitar 54 jam (Kisaran: 39 hingga 86 jam)
Pengenal
  • 2-[2-nitro-4-(trifluorometil)benzoil]
    sikloheksana-1,3-diona
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.218.521 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC14H10F3NO5
Massa molar329,23 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • O=C(c1ccc(cc1[N+]([O-])=O)C(F)(F)F)C2C(=O)CCCC2=O
  • InChI=1S/C14H10F3NO5/c15-14(16,17)7-4-5-8(9(6-7)18(22)23)13(21)12-10(19)2-1-3-11(12)20/h4-6,12H,1-3H2 checkY
  • Key:OUBCNLGXQFSTLU-UHFFFAOYSA-N checkY

Nitisinon adalah obat yang digunakan untuk pengobatan tirosinemia herediter tipe 1;[2][4] atau untuk pengurangan asam homogenitisat urin pada orang dewasa dengan alkaptonuria.[5] Nitisinon adalah penghambat hidroksifenil-piruvat dioksigenase.[2][4] Obat ini tersedia sebagai obat generik.[6]

Sejarah

Nitisinon ditemukan sebagai bagian dari program pengembangan kelas herbisida yang disebut penghambat HPPD,[28][29] dan pertama kali disintesis oleh David L. Lee, seorang ahli kimia dan ketua kelompok untuk upaya ini di Stauffer Chemical Company. Nitisinon adalah anggota keluarga herbisida benzoilsikloheksana-1,3-dion; yang secara kimia berasal dari fitotoksin alami yakni leptospermon, yang diperoleh dari bunga sikat botol (Melaleuca citrina).[7] HPPD sangat penting pada tumbuhan dan hewan untuk katabolisme, atau pemecahan tirosina.[8] Pada tumbuhan, mencegah proses ini menyebabkan kerusakan klorofil dan kematian tumbuhan.[8] Dalam studi toksikologi herbisida, ditemukan bahwa herbisida ini memiliki aktivitas terhadap HPPD pada tikus[9] dan manusia.[10]

Pada tirosinemia tipe I, enzim lain yang terlibat dalam pemecahan tirosina, yakni fumarilase asetoasetat, tidak ada atau bermutasi dan tidak berfungsi, sehingga menyebabkan penumpukan produk yang sangat berbahaya di dalam tubuh.[11] Fumarilase asetoasetat bekerja pada tirosina setelah HPPD, sehingga para ilmuwan[12] yang berupaya membuat herbisida dalam kelas penghambat HPPD, berhipotesis bahwa menghambat HPPD dan mengendalikan tirosina dalam makanan dapat mengobati penyakit ini. Serangkaian uji klinis kecil yang dilakukan dengan nitisinon telah dilakukan dan berhasil, sehingga nitisinon dipasarkan sebagai obat piatu oleh Swedish Orphan International,[13] yang kemudian diakuisisi pada tahun 2016 oleh Swedish Orphan Biovitrum (Sobi).[14]

Kegunaan medis

Nitisinon diindikasikan untuk pengobatan tirosinemia herediter tipe 1 yang dikombinasikan dengan pembatasan diet tirosina dan fenilalanina.[2][4] Nitisinon juga diindikasikan untuk penurunan asam homogentisat urine pada orang dewasa dengan alkaptonuria.[5][15][16]

Nitisinon digunakan untuk mengobati tirosinemia herediter tipe 1[17] (HT-1) dan alkaptonuria[18] (AKU) pada pasien dari segala usia, dikombinasikan dengan pembatasan diet tirosina dan fenilalanina.

Sejak pertama kali digunakan untuk indikasi ini pada tahun 1991,[12] obat ini telah menggantikan transplantasi hati sebagai pengobatan lini pertama untuk kondisi ini.[19]

Telah ditunjukkan bahwa nitisinon bersifat racun bagi serangga Triatominae,[20] lalat Tsetse,[21] caplak[22][23] dan nyamuk.[24][25] Zat tersebut mungkin berada di aliran darah inang, atau menyebar di permukaan, karena diserap melalui kulit nyamuk.[26]

Efek samping

Reaksi merugikan yang paling umum (>1%) untuk nitisinon adalah peningkatan kadar tirosin, trombositopenia, leukopenia, konjungtivitis, kekeruhan kornea, keratitis, fotofobia, nyeri mata, blefaritis, katarak, granulositopenia, epistaksis, gatal, dermatitis eksfoliatif, kulit kering, ruam makulopapular, dan alopesia. Nitisinon memiliki beberapa efek samping negatif; termasuk tetapi tidak terbatas pada: perut kembung, urin berwarna gelap, nyeri perut, rasa lelah atau lemas, sakit kepala, feses berwarna terang, kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan, muntah, dan mata atau kulit berwarna kuning.[27]

Mekanisme kerja

Mekanisme kerja nitisinon melibatkan penghambatan 4-Hidroksifenilpiruvat dioksigenase (HPPD).[13][28] Ini merupakan pengobatan untuk pasien dengan tirosinemia tipe 1 karena mencegah pembentukan asam 4-maleilasetoasetat dan asam fumarilasetoasetat yang berpotensi diubah menjadi suksinil aseton, racun yang merusak hati dan ginjal.[19]

Alkaptonuria disebabkan ketika enzim yang disebut dioksigenase homogenitis (HGD) rusak, yang menyebabkan penumpukan homogenisat (HGA). Pasien alkaptonuria yang diobati dengan nitisinon menghasilkan HGA jauh lebih sedikit daripada yang tidak diobati (95% lebih sedikit dalam urin), karena nitisinon menghambat HPPD, sehingga menghasilkan akumulasi homogenisat yang lebih sedikit. Uji klinis masih berlangsung untuk menguji apakah nitisinone dapat mencegah okronosis yang dialami oleh pasien alkaptonuria lanjut usia[29]

Referensi

  1. ^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights". Health Canada. 14 March 2017. Diakses tanggal 7 April 2024.
  2. ^ a b c d "Orfadin- nitisinone capsule". DailyMed. 30 November 2021. Diakses tanggal 5 July 2025.
  3. ^ "Orfadin- nitisinone suspension". DailyMed. 20 June 2022. Diakses tanggal 5 July 2025.
  4. ^ a b c d "Nityr- nitisinone tablet". DailyMed. 24 May 2024. Diakses tanggal 5 July 2025.
  5. ^ a b c "Highlights of prescribing information - HARLIKU (nitisinone) tablets, for oral use" (PDF). Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 2025-06-23.
  6. ^ "2023 First Generic Drug Approvals". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 29 June 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 June 2023. Diakses tanggal 29 June 2023.
  7. ^ Mitchell G, Bartlett DW, Fraser TE, Hawkes TR, Holt DC, Townson JK, Wichert RA (February 2001). "Mesotrione: a new selective herbicide for use in maize". Pest Management Science. 57 (2): 120–128. doi:10.1002/1526-4998(200102)57:2<120::AID-PS254>3.0.CO;2-E. PMID 11455642.
  8. ^ a b Moran GR (January 2005). "4-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase". Archives of Biochemistry and Biophysics. 433 (1): 117–128. doi:10.1016/j.abb.2004.08.015. PMID 15581571.
  9. ^ Ellis MK, Whitfield AC, Gowans LA, Auton TR, Provan WM, Lock EA, Smith LL (July 1995). "Inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase by 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-cyclohexane-1,3-dione and 2-(2-chloro-4-methanesulfonylbenzoyl)-cyclohexane-1,3-dione". Toxicology and Applied Pharmacology. 133 (1): 12–19. Bibcode:1995ToxAP.133...12E. doi:10.1006/taap.1995.1121. PMID 7597701.
  10. ^ Lindstedt S, Odelhög B (1987). "4-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase from human liver". Dalam Kaufman S (ed.). Metabolism of Aromatic Amino Acids and Amines. Methods in Enzymology. Vol. 142. hlm. 139–142. doi:10.1016/S0076-6879(87)42021-1. ISBN 978-0-12-182042-8. PMID 3037254.
  11. ^ Tanguay RM. "Physician's Guide to Tyrosinemia Type 1" (PDF). National Organization for Rare Disorders. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 11 February 2014.
  12. ^ a b Lock EA (2017). "From Weed Killer to Wonder Drug". Dalam Tanguay RM (ed.). Hereditary Tyrosinemia: Pathogenesis, Screening and Management. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 959. Cham: Springer International Publishing. hlm. 175–185. doi:10.1007/978-3-319-55780-9_16. ISBN 978-3-319-55780-9. PMID 28755195. Diakses tanggal 21 May 2025.
  13. ^ a b Lock EA, Ellis MK, Gaskin P, Robinson M, Auton TR, Provan WM, Smith LL, Prisbylla MP, Mutter LC, Lee DL (August 1998). "From toxicological problem to therapeutic use: the discovery of the mode of action of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione (NTBC), its toxicology and development as a drug". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (5): 498–506. doi:10.1023/A:1005458703363. PMID 9728330. S2CID 6717818.
  14. ^ "Sobi's Orfadin® oral suspension granted European patent | Sobi". www.sobi.com (dalam bahasa Inggris). 2016-01-19. Diakses tanggal 2025-07-06.
  15. ^ "Harliku (nitisinone) FDA Approval History". Drugs.com. 30 June 2025. Diakses tanggal 5 July 2025.
  16. ^ "FDA Approves Harliku (nitisinone) for the Treatment of Patients with Alkaptonuria". Drugs.com (Press release). 19 June 2025. Diakses tanggal 5 July 2025.
  17. ^ Das AM (2017). "Clinical utility of nitisinone for the treatment of hereditary tyrosinemia type-1 (HT-1)". The Application of Clinical Genetics. 10: 43–48. doi:10.2147/TACG.S113310. ISSN 1178-704X. PMC 5533484. PMID 28769581.
  18. ^ Ranganath LR, Psarelli EE, Arnoux JB, Braconi D, Briggs M, Bröijersén A, Loftus N, Bygott H, Cox TF, Davison AS, Dillon JP, Fisher M, FitzGerald R, Genovese F, Glasova H (1 September 2020). "Efficacy and safety of once-daily nitisinone for patients with alkaptonuria (SONIA 2): an international, multicentre, open-label, randomised controlled trial". The Lancet. Diabetes & Endocrinology. 8 (9): 762–772. doi:10.1016/S2213-8587(20)30228-X. hdl:11365/1115671. PMID 32822600.
  19. ^ a b McKiernan PJ (2006). "Nitisinone in the treatment of hereditary tyrosinaemia type 1". Drugs. 66 (6): 743–750. doi:10.2165/00003495-200666060-00002. PMID 16706549. S2CID 24239547.
  20. ^ Perdomo HD, Guizzo MG, Barletta AB, Nunes RD, Dias FA, Sorgine MH, Oliveira PL, Sterkel M (22 August 2016). "Tyrosine Detoxification Is an Essential Trait in the Life History of Blood-Feeding Arthropods". Current Biology. 26 (16): 2188–2193. Bibcode:2016CBio...26.2188S. doi:10.1016/j.cub.2016.06.025. PMID 27476595.
  21. ^ Haines LR, Casas-Sánchez A, Adung'a VO, Vionette-Amaral RJ, Quek S, Rose C, Santos MS, Escude NG, Ismail HM, Paine MI, Barribeau SM, Wagstaff S, MacRae JI, Masiga D, Sterkel M (26 January 2021). "Repurposing the orphan drug nitisinone to control the transmission of African trypanosomiasis". PLOS Biology. 19 (1) e3000796. doi:10.1371/journal.pbio.3000796. PMC 7837477. PMID 33497373.
  22. ^ Matias J, Tang X, Cibichakravarthy B, DePonte K, Wu MJ, Fikrig E, Cui Y (1 January 2024). "Metabolomic changes associated with acquired resistance to Ixodes scapularis". Ticks and Tick-borne Diseases. 15 (1) 102279. doi:10.1016/j.ttbdis.2023.102279. PMID 37972499.
  23. ^ Duke SO, Burgess ER, Swale DR, McComic SE (1 August 2023). "Defining the toxicological profile of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase-directed herbicides to Aedes aegypti and Amblyomma americanum". Pesticide Biochemistry and Physiology. 194 105532. Bibcode:2023PBioP.19405532M. doi:10.1016/j.pestbp.2023.105532. PMID 37532340.
  24. ^ Haines LR, Trett A, Rose C, García N, Sterkel M, McGuinness D, Regnault C, Barrett MP, Leroy D, Burrows JN, Biagini G, Ranganath LR, Aljayyoussi G, Acosta-Serrano Á (March 2025). "Anopheles mosquito survival and pharmacokinetic modeling show the mosquitocidal activity of nitisinone". Science Translational Medicine. 17 (791) eadr4827. doi:10.1126/scitranslmed.adr4827. PMID 40138457.
  25. ^ Sterkel M, Martins AJ, BP Lima J, L Oliveira P, Vergaray Ramirez MA (2022). "On the use of inhibitors of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase as a vector-selective insecticide in the control of mosquitoes". Pest Management Science. 78 (2): 692–702. doi:10.1002/ps.6679. PMID 34647418.
  26. ^ Stavrou-Dowd ZT, Parsons G, Rose C, Brown F, Lees RS, Acosta-Serrano Á, Haines LR (July 2025). "The β-triketone, nitisinone, kills insecticide-resistant mosquitoes through cuticular uptake". Parasites & Vectors. 18 (1) 316. doi:10.1186/s13071-025-06939-0. PMC 12315382. PMID 40745331.
  27. ^ Rodenburg IL, Harding CO, Hollak CE, Heiner-Fokkema MR, van Spronsen FJ, van Ginkel WG (December 2019). "Long-Term Outcomes and Practical Considerations in the Pharmacological Management of Tyrosinemia Type 1". Paediatric Drugs. 21 (6): 413–426. doi:10.1007/s40272-019-00364-4. ISSN 1179-2019. PMC 6885500. PMID 31667718.
  28. ^ Kavana M, Moran GR (September 2003). "Interaction of (4-hydroxyphenyl)pyruvate dioxygenase with the specific inhibitor 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzoyl]-1,3-cyclohexanedione". Biochemistry. 42 (34): 10238–10245. doi:10.1021/bi034658b. PMID 12939152.
  29. ^ "Alkaptonuria and ochronosis". DermNet. 26 October 2023. Diakses tanggal 22 May 2025.

Bacaan lanjutan

  • Lee D, Knudsen C, Michaely W, Chin HL, Nguyen N, Carterr C, Cromartie T, Lake B, Shrubs J, Fraser T (1998). "The Structure-Activity Relationships of the Triketone Class of HPPD Herbicides". Pesticide Science. 54: 377–384. doi:10.1002/(SICI)1096-9063(199812)54:4<377::AID-PS827>3.0.CO;2-0.
  • Lee D, Prisbylla M, Cromartie T, Gagarin D, Howard S, Provan WM, Ellis M, Fraser M, Mutter L (September–October 1997). "The Discovery and Structural Requirements of Inhibitors of p-Hydroxyphenylpyruvate Deoxygenate". Weed Science. 45 (5): 601–609. Bibcode:1997WeedS..45..601L. doi:10.1017/S0043174500093218.

Pranala luar

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.