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Vancomicina
Vancomicina Identificadores Número CAS 1404-90-6 PubChem 14969 DrugBank DB00512 ChemSpider 14253 Código ATC A07AA09 InChI   Key:MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWBO
Vancomicina Propriedades Fórmula química C66H75Cl2N9O24 Massa molar 1449.124 g mol-1
Vancomicina Farmacologia Biodisponibilidade Negligible (oral) , 100% IV Via(s) de administração IV, oral Metabolismo Excreted unchanged Meia-vida biológica 4–11 hours (adults) 6-10 days (adults, impaired renal function) Excreção Renal Classificação legal Prescription Only (S4) (AU) POM (UK) Riscos na gravidez e lactação B2(AU) B (EUA)
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades	n, εr, etc.
Dados termodinâmicos	Phase behaviour Solid, liquid, gas
Dados espectrais	UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão. Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde.

A Vancomicina é um antibiótico glicopéptidico usado no tratamento das infecções bacterianas. É um peptídeo tricíclico glicosilado não produzido em ribossoma, mas sim por enzimas específicas. É administrado frequentemente por via intravenosa, pois não é absorvido no intestino, exceto no tratamento de infecções por Clostridium difficile, em que a administração oral é preferível.

Em 1952, o químico orgânico Dr. EC Kornfield, da Eli Lilly and Company,^[1] através de uma amostra de solo de Bornéu, isolou uma substância produzida pelo Streptomyces orientalis, que era ativa contra a maioria dos organismos gram-positivos, incluindo estafilococos resistentes à penicilina.^[2] A partir disso, foi iniciado experimentos in vitro, que posteriormente, após a purificação desta substância, houve o medicamento resultante denominado “vancomicina” (derivado da palavra “vanquish”, que significa vencer), que passou a ser utilizada em ensaios clínicos. ^[2] Após a repercussão da efetividade terapêutica comprovada, a vancomicina foi aprovada em 1958 pela Food and Drug Administration (FDA).^[2] A patente expirou em 1980.

Possui ação somente a bactérias gram-positivas, como Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), Staphylococcus sp. coagulase-negativo (resistente à meticilina), Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina (MRSE), Enterococcus faecalis sensível à vancomicina, Estreptococos do grupo viridans, Arcanobacterium sp. e Corynebacterium jeikeium.^[3]

As indicações clínicas para o tratamento com Vancomicicina, incluem: pneumonia, pele e tecidos moles, infecções da corrente sanguínea, endocardite, infecções no sistema nervoso central e infecções ósseas e articulares. Além disso, também pode ser usada como tratamento empírico de infecções graves com suspeita Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) ou outro patógeno gram-positivo resistente.^[4]

Microrganismos sensíveis: CIM < 4 mg/l. Resistência: CIM > 32 mg/l Infecção anal e vaginal.

Inibe a síntese da parede celular da bactéria. A vancomicina atua ligando-se, por meio de ligações de hidrogênio, aos resíduos terminais de D-alanil-D-alanina dos peptídeos do ácido N-acetilmurâmico presentes na parede celular bacteriana, impedindo a formação de ligações cruzadas e, consequentemente, levando ao estresse osmótico e à ruptura da célula.^[5]

Até recentemente, a vancomicina era dos poucos antibióticos sem casos descritos de resistência. No entanto, em 2002 uma mulher foi internada em Detroit com infecção por Staphylococcus resistente à vancomicina.^[6]

A vancomicina apresenta farmacocinética predominantemente linear, com distribuição ampla em tecidos e fluidos corporais. O volume de distribuição pode variar conforme condições clínicas, especialmente em pacientes críticos. A eliminação ocorre principalmente por via renal, na forma inalterada, sendo diretamente influenciada pela função renal. A meia-vida de eliminação pode variar significativamente, desde poucas horas em pacientes com função renal preservada até valores prolongados em casos de insuficiência renal. Fatores como idade, estado clínico, volume de distribuição e função renal contribuem para a variabilidade farmacocinética da vancomicina, o que evidencia a necessidade de monitoramento terapêutico.^[7]

O parâmetro farmacodinâmico mais amplamente associado à eficácia da vancomicina é a razão entre a área sob a curva de concentração-tempo (AUC) e a concentração inibitória mínima (MIC). Diretrizes internacionais recomendam valores de AUC_24h/MIC entre 400 e 600 para o tratamento de infecções graves por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA).^[8] Em condições específicas, esses valores podem corresponder a concentrações de vale tradicionalmente utilizadas na prática clínica, especialmente quando a MIC do microrganismo é igual ou inferior a 1 mg/L.

O surgimento de resistência à vancomicina, um dos últimos recursos para tratar Staphylococcus multi-resistentes, redundou em cepas de Staphyloccocus que são resistentes a todos antibióticos em uso atualmente. Hoje, para a Vancomicina surtir efeito, ela deve apresentar MIC < 1,0 e a dose ainda deve ser maior do que a prescrita normalmente.

A resistência à vancomicina é um problema crescente, particularmente em locais como hospitais. Sendo a vancomicina um antibiótico de última geração para várias infecções por bactérias gram-positivas, a crescente resistência pode levar ao indesejado cenário de outrora, quando infecções bacterianas eram em sua maioria, fatais. O primeiro relato de Enterococcus resistentes à vancomicina remonta a 1987. Outros microorganismos patogênicos também desenvolveram resistência na década de 90 e começo do século XXI, inclusive Staphylococcus aureus e Clostridium difficile.^[9][10] Ainda há a suspeita que o uso em granjas do antibiótico veterinário Avoparcin, um peptidoglicano similar, tenha contribuído para a emergência de cepas resistentes à vancomicina.^[11]

A resistência é devida à alterações da estrutura do N-ácido acetilmuramico e N-acetilglucosamina, que nessa forma têm afinidade 1000 vezes menor para se ligar com a molécula do antibiótico. Em Enterococcus também resistentes, aparentemente há uma enzima que modifica as estruturas desses peptidos.

• Febre;
• Ototoxicidade (toxicidade no ouvido) e Nefrotoxicidade (toxicidade nos rins);
• Hemorragias.^[12][13]

A infusão rápida (<1 hora) ou prolongada de vancomicina pode levar ao desenvolvimento da "Síndrome do Homem Vermelho", formalmente conhecida como reação de hipersensibilidade dependente da velocidade de infusão à vancomicina.^[14] É causada pela ativação direta de mastócitos pelo antibiótico que leva a liberação massiva de histamina. As manifestações clínicas são resultado da presença de vasodilatação difusa, levando a aparência característica da síndrome, dores musculares e hipotensão. O tratamento é realizado pela administração de agentes anti-histamínicos em pacientes suscetíveis e o prolongamento ou parada da infusão. A ocorrência da Síndrome do Homem Vermelho não é contraindicação ao uso da vancomicina, ao contrária da presença de alergia mediada por imunoglobulina E (IgE).^[15][16]

A dose de Vancomicina é calculada com base no peso corporal real. É recomendado realizar dose de ataque na concentração de 20-35 mg/kg (máximo de 3 g).^[17]

Após a dose de ataque, o início da dose de manutenção deve ocorrer no próximo intervalo de administração. Geralmente, a dose de manutenção é de 15-20 mg/kg, com intervalo de administração que pode variar a cada 8, 12, 24 ou 48 horas, a depender do clearance de creatinina.

Em pacientes submetidos à hemodiálise intermitente, recomenda-se uma dose de ataque seguida de dose de manutenção de 7,5 a 10 mg/kg administrada após a sessão de hemodiálise. Também, é recomendada a dosagem sérica antes da sessão, a fim de verificar a concentração do medicamento.^[18]

Para evitar reações infusionais, é recomentado a administração de vancomicina em uma velocidade de infusão de 10-15 mg/minuto.^[19]

A primeira diretriz sobre o monitoramento terapêutico da vancomicina em pacientes adultos foi publicada em 2009, e em 2020, um comitê formado pela American Society of Health-System Pharmacists (ASHP), Infectious Diseases Society of America (IDSA), Pediatric Infectious Diseases Society (PIDS) e a Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP) revisaram dados sobre a vancomicina envolvendo os aspectos da farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD), incluindo informações sobre eficácia clínica, toxicidade e às práticas de monitoramento.[4]

O monitoramento terapêutico da vancomicina consiste na medição e interpretação das concentrações séricas desse antibiótico, com o objetivo de otimizar a eficácia clínica e minimizar a toxicidade.^[8] Essa prática integra o conceito de monitoramento terapêutico de fármacos (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) e é particularmente relevante devido à estreita janela terapêutica da vancomicina e à variabilidade farmacocinética entre os pacientes.^[7]

O monitoramento é recomendado em situações clínicas específicas, especialmente em pacientes com infecções graves, como bacteremia, endocardite e pneumonia associada à ventilação mecânica, frequentemente causadas por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA).^[8] Também é indicado em pacientes críticos, com função renal alterada ou submetidos a terapias dialíticas, devido à maior variabilidade na depuração do fármaco.^[20]

O monitoramento terapêutico deve ser iniciado após a 3ª ou 4ª dose administrada ou entre de 24 a 48 horas após o início da terapia com vancomicina.^[21]

Vale ressaltar que, independentemente da metodologia utilizada na vancocinemia, para que o acompanhamento seja efetivo, é fundamental observar e monitorar o balanço hídrico do paciente, a diurese, função renal, os exames laboratoriais e a evolução clínica.

Historicamente, o monitoramento da vancomicina foi realizado por meio da dosagem do nível de vale ("trough"), coletado imediatamente antes da administração da próxima dose. Valores entre 10 e 20 mcg/mL foram amplamente utilizados como referência, dependendo da gravidade da infecção.^[8]

Abordagens mais recentes priorizam a utilização da relação entre a área sob a curva de concentração-tempo (AUC) e a concentração inibitória mínima (MIC), considerada um melhor preditor de eficácia e segurança.^[8] Diretrizes internacionais sugerem valores de AUC/MIC entre 400 e 600 mg*h/L para a otimização terapêutica.^[8]

A AUC pode ser estimada por diferentes métodos, incluindo o método trapezoidal, que utiliza concentrações séricas obtidas em múltiplos pontos ao longo do intervalo de dose, geralmente envolvendo amostras coletadas em momentos distintos, como após a administração (pico) e antes da dose subsequente (vale). Alternativamente, modelos farmacocinéticos baseados em abordagem bayesiana podem ser empregados para estimativas mais individualizadas, frequentemente com o uso de softwares especializados.^[22]

Em pacientes com insuficiência renal aguda, doença renal crônica ou em terapia dialítica, a farmacocinética da vancomicina pode ser significativamente alterada. Nesses casos, a interpretação das concentrações séricas e a estimativa da AUC tornam-se mais complexas, exigindo ajustes individualizados e, frequentemente, estratégias alternativas de monitoramento.^[8]

A vancomicina está associada ao risco de nefrotoxicidade, especialmente em concentrações elevadas ou quando administrada concomitantemente a outros fármacos nefrotóxicos.^[7] A subdosagem, por outro lado, pode resultar em falha terapêutica e contribuir para o desenvolvimento de resistência bacteriana.^[8]

Recomendações atualizadas para o monitoramento da vancomicina foram publicadas por organizações como a Infectious Diseases Society of America (IDSA) e a American Society of Health-System Pharmacists (ASHP), que passaram a priorizar o uso da AUC/MIC em detrimento do monitoramento exclusivo por níveis de vale.^[8]

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