Crocetina

Crocetina[1]
Fórmula esquelética da crocetina
Modelo de bólas e barras da crocetina
Nomes
Nome IUPAC Ácido 8,8′-diapocaroteno-8,8′-dioico
Nome sistemático Ácido (2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E)-2,6,11,15-tetrametilhexadeca-2,4,6,8,10,12,14-heptaenodioico[2]
Outros nomes Ácido 8,8'-diapocarotenodioico;[1]
Transcrocetinato
Ácido crocético
Identificadores
Número CAS 27876-94-4
PubChem 5281232
Número EINECS 248-708-0
ChemSpider 4444644
KEGG C08588
MeSH crocetin
ChEBI 3918
SMILES
 
  • CC(C=CC=C(C)C(O)=O)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C(O)=O
InChI
 
  • InChI=1/C20H24O4/c1-15(11-7-13-17(3)19(21)22)9-5-6-10-16(2)12-8-14-18(4)20(23)24/h5-14H,1-4H3,(H,21,22)(H,23,24)/b6-5+,11-7+,12-8+,15-9+,16-10+,17-13+,18-14+
    Key:PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNBY
Referência Beilstein 1715455
3DMet B02312
Propriedades
Fórmula química C20H24O4
Massa molar 328.381 g mol-1
Aparência Cristais vermellos
Ponto de fusão 285 °C, 558 K, 545 °F
log P 4,312
Acidez (pKa) 4,39
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão.
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Alerta sobre risco à saúde.

A crocetina ou trans-β-apo-8'-carotenal, é um ácido dicarboxílico apocarotenoide natural que se encontra nas flores do género Crocus, como o açafrão, juntamente com o seu glicosídeo a crocina, e também se encontra nos frutos de Gardenia jasminoides. Também é chamada ácido crocético.[3][4] Forma cristais vermelhos com forma de tijolo com um ponto de fusão de 285 °C. A estrutura química da crocetina forma o núcleo central da molécula de crocina, o composto responsável pela cor do açafrão. A crocetina é frequentemente extraída comercialmente do fruto da gardénia, devido ao alto custo do açafrão.

Estudos em células

A crocina e a crocetina podem proporcionar neuroproteção em ratos ao reduzir a produção de várias moléculas neurotóxicas, com base num estudo em células in vitro.[5]

Efeitos fisiológicos

Um estudo de 2009 em 14 indivíduos indicou que a administração oral de crocetina pode diminuir os efeitos da fadiga física em pessoas saudáveis.[6] Um estudo piloto de 2010 investigou os efeitos da crocetina sobre o sono. O ensaio clínico era um duplo cego controlado com placebo em 21 pessoas adultas saudáveis que tinham sono leve. Concluiu que a crocetina pode (p=0,025) contribuir para melhorar a qualidade do sono.[7] Em altas concentrações tem efeitos protetores contra os danos na retina in vitro e in vivo.[8]

Transcrocetinato de sódio

O sal sódico da crocetina, o transcrocetinato de sódio (DCI, também chamado crocetinato de sódio ou TSC) é um fármaco experimental que aumenta o movimento do oxigénio proveniente dos glóbulos vermelhos para os tecidos hipóxicos.[9] O transcrocetinato de sódio pertence a um grupo de substâncias conhecidas como sais de trans carotenoides, que constituem uma subclasse de compostos que melhoram a difusão do oxigénio.[10] O transcrocetinato de sódio foi um dos primeiros desses compostos a ser descoberto.[9][11]

Transcrocetinato de sódio

O transcrocetinato de sódio pode ser preparado fazendo reagir o açafrão com hidróxido de sódio e extraindo o sal do isómero trans crocetina da solução.[11] John L. Gainer e colegas investigaram os efeitos do transcrocetinato de sódio em modelos animais.[11][12] Descobriram que o fármaco poderia reverter a diminuição potencialmente mortal da pressão arterial produzida pela perda de grandes volumes de sangue em hemorragias graves, e assim melhorar a sobrevivência.[12] As investigações iniciais sobre o transcrocetinato de sódio sugeriam que tinha possíveis aplicações em medicina nos campos de batalha, especificamente no tratamento de muitas baixas em combate com choque hemorrágico.[9][12] Estudos adicionais realizados em modelos animais, e em ensaios clínicos em humanos, indicaram que o transcrocetinato de sódio poderia ser benéfico no tratamento de várias condições associadas à hipoxia e isquemia (falta de oxigénio nos tecidos devida geralmente à alteração do sistema circulatório), incluindo o cancro, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral.[9][10][13][14][15]

O transcrocetinato de sódio mostrou ser um fármaco promissor para restaurar os níveis de oxigénio e melhorar a capacidade de caminhar num ensaio clínico de pacientes com doença arterial periférica,[14] na qual a redução do fornecimento de sangue rico em oxigénio aos tecidos pode causar graves dores nas pernas e impedir a mobilidade. O fármaco também esteve em investigação num ensaio clínico patrocinado pelo desenvolvedor de fármacos Diffusion Pharmaceuticals para um possível uso como radiossensibilizante, aumentando a suscetibilidade das células cancerosas hipóxicas à radioterapia, em pacientes com glioblastoma, uma forma de cancro cerebral.[15] O fármaco está atualmente em investigação pelo seu possível uso para melhorar a oxigenação em pacientes com COVID-19 em risco de desenvolver falhas multiorgânicas devido a um grave défice respiratório.[16]

Mecanismo de ação

Tal como os compostos que melhoram a difusão do oxigénio, o transcrocetinato de sódio parece melhorar a oxigenação em tecidos hipóxicos ao exercer efeitos hidrófobos sobre as moléculas de água do plasma sanguíneo e, consequentemente, aumentando as ligações de hidrogénio entre as moléculas de água.[17] Isto, por sua vez, faz com que a organização global das moléculas de água no plasma se torne mais estruturada, o que facilita a difusão do oxigénio através do plasma e promove o movimento do oxigénio para os tecidos.[17][18][19] A transcrocetina atua como antagonista do receptor de NMDA com alta afinidade, e foi implicada na psicoatividade do açafrão.[20][21][22]

Referências

  1. ↑ a b Merck Index, 11ª edición, 2592
  2. ↑ CID 5281232 de PubChem
  3. ↑ Umigai N, Murakami K, Ulit MV, et al. (maio de 2011). «The pharmacokinetic profile of crocetin in healthy adult human volunteers after a single oral administration». Phytomedicine. 18 (7): 575–8. PMID 21112749. doi:10.1016/j.phymed.2010.10.019 
  4. ↑ Ichi, T; Higashimura, Y; Katayama, T; Koda, T; Shimizu, T; Tada, M (1995). «Analysis of Crocetin Derivatives from Gardenia». Nippon Shokuhin Kagaku Kogaku Kaishi. 42 (10): 776–783. doi:10.3136/nskkk.42.776 
  5. ↑ Nam KN, Park YM, Jung HJ, Lee JY, Min BD, Park SU, Jung WS, Cho KH, Park JH, Kang I, Hong JW, Lee EH (2010). «Anti-inflammatory effects of crocin and crocetin in rat brain microglial cells.». European Journal of Pharmacology. 648 (1–3): 110–6. PMID 20854811. doi:10.1016/j.ejphar.2010.09.003 
  6. ↑ Mizuma H, Tanaka M, Nozaki S, Mizuno K, Tahara T, Ataka S, Sugino T, Shirai T, Kajimoto Y, Kuratsune H, Kajimoto O, Watanabe Y (março de 2009). «Daily oral administration of crocetin attenuates physical fatigue in human subjects». Nutrition Research. 29 (3): 145–50. PMID 19358927. doi:10.1016/j.nutres.2009.02.003 
  7. ↑ Kuratsune H, Umigai N, Takeno R, Kajimoto Y, Nakano T (setembro de 2010). «Effect of crocetin from Gardenia jasminoides Ellis on sleep: a pilot study». Phytomedicine. 17 (11): 840–3. PMID 20537515. doi:10.1016/j.phymed.2010.03.025 
  8. ↑ Yamauchi, M; Tsuruma, K; Imai, S; Nakanishi, T; Umigai, N; Shimazawa, M; Hara, H (2011). «Crocetin prevents retinal degeneration induced by oxidative and endoplasmic reticulum stresses via inhibition of caspase activity». European Journal of Pharmacology. 650 (1): 110–9. PMID 20951131. doi:10.1016/j.ejphar.2010.09.081 
  9. ↑ a b c d Gainer, J (2008). «Trans-sodium crocetinate for treating hypoxia/ischemia». Expert Opinion on Investigational Drugs. 17 (6): 917–924. PMID 18491992. doi:10.1517/13543784.17.6.917 
  10. ↑ a b US patent 8,206,751 Arquivado em 2023-12-30 no Wayback Machine, Gainer J, "New Class of Therapeutics that Enhance Small Molecule Diffusion", issued 2009-04-30
  11. ↑ a b c US patent 6,060,511 Arquivado em 2023-12-30 no Wayback Machine, Gainer J, "Trans-sodium crocetinate, methods of making and methods of use thereof", issued 2000-05-09
  12. ↑ a b c Giassi L; et al. (2001). «Trans-Sodium Crocetinate Restores Blood Pressure, Heart Rate, and Plasma Lactate after Hemorrhagic Shock». Journal of Trauma-Injury Infection & Critical Care. 51 (5): 932–938. PMID 11706343. doi:10.1097/00005373-200111000-00018 
  13. ↑ Lapchak P (2010). «Efficacy and safety profile of the carotenoid trans sodium crocetinate administered to rabbits following multiple infarct ischemic strokes: A combination therapy study with tissue plasminogen activator». Brain Research. 1309: 136–145. PMID 19891959. doi:10.1016/j.brainres.2009.10.067 
  14. ↑ a b Mohler E; et al. (2010). «Evaluation of trans sodium crocetinate on safety and exercise performance in patients with peripheral artery disease and intermittent claudication». Vascular Medicine. 16 (5): 346–352. PMC 4182020Acessível livremente. PMID 22003000. doi:10.1177/1358863X11422742 
  15. ↑ a b «Safety and Efficacy Study of Trans Sodium Crocetinate (TSC) With Concomitant Radiation Therapy and Temozolomide in Newly Diagnosed Glioblastoma (GBM)». ClinicalTrials.gov. Novembro de 2011. Consultado em 18 de setembro de 2012 
  16. ↑ «Diffusion Pharmaceuticals Announces FDA Accelerated Review of TSC Clinical Development Plan to Treat COVID-19 Patients with ARDS». Diffusion Pharmaceuticals. 5 de maio de 2020. Consultado em 25 de maio de 2020. Cópia arquivada em 17 de agosto de 2020 
  17. ↑ a b Stennett a; et al. (2006). «Trans sodium crocetinate and diffusion enhancement». The Journal of Physical Chemistry B. 110 (37): 18078–18080. PMID 16970413. doi:10.1021/jp064308+ 
  18. ↑ Laidig, K.E.; J.L. Gainer; V. Daggett (1998). «Altering Diffusivity in Biological Solutions through Modification of Solution Structure and Dynamics». Journal of the American Chemical Society. 120 (36): 9394–9395. doi:10.1021/ja981656j 
  19. ↑ Manabe H; et al. (2010). «Protection against focal ischemic injury to the brain by trans-sodium crocetinate». Journal of Neurosurgery. 113 (4): 802–809. PMC 3380430Acessível livremente. PMID 19961314. doi:10.3171/2009.10.JNS09562 
  20. ↑ Berger F, Hensel A, Nieber K (2011). «Saffron extract and trans-crocetin inhibit glutamatergic synaptic transmission in rat cortical brain slices». Neuroscience. 180: 238–47. PMID 21352900. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.02.037 
  21. ↑ Lautenschläger M, Lechtenberg M, Sendker J, Hensel A (2014). «Effective isolation protocol for secondary metabolites from saffron: semi-preparative scale preparation of crocin-1 and trans-crocetin». Fitoterapia. 92: 290–5. PMID 24321578. doi:10.1016/j.fitote.2013.11.014 
  22. ↑ Lautenschläger M, Sendker J, Hüwel S, Galla HJ, Brandt S, Düfer M, Riehemann K, Hensel A (2015). «Intestinal formation of trans-crocetin from saffron extract (Crocus sativus L.) and in vitro permeation through intestinal and blood brain barrier». Phytomedicine. 22 (1): 36–44. PMID 25636868. doi:10.1016/j.phymed.2014.10.009 

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