|
נוגדי דיכאון טריציקליים
נוגדי דיכאון טריציקליים וטטרהציקליים (באנגלית: TCA - TriCyclic Antidepressant) הן תרופות נוגדות דיכאון מהדור הישן. שיווקן החל בשנים 1950–1960. היעוד העיקרי הוא נגד דיכאון אך משמשות גם לטיפול: בהפרעת פאניקה, בהפרעת חרדה כוללנית (GAD), הפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD) והפרעה טורדנית-כפייתית (OCD). קיימת גםאינדיקציה לטיפול בתרופות אלו בתסמונות כאב שונות. תחילת השיווק של נוגדי דיכאון מסוג SSRI (הראשון בהם הפלואוקסטין) הפחיתה בחדות את המרשמים לתרופות מסוג TCA, אולם הן עדיין בשימוש במגוון של תסמינים ומחלות. תרופות אלו כוללות את: קלומיפראמין (מרוניל), דסיפרמין, דוקספין, מפרוטילין, אמיטריפטילין ועוד. נוגדות הדיכאון הטריציקליות אינן מהוות היום קוו ראשון לטיפול בדיכאון ובחרדה. כקוו ראשון משמשות היום תרופות נוגדות דיכאון חדשות יותר כגון מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI), מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין-נוראפינפרין (SNRI) ומעכבי נוראפינפרין (NRI inhibitors). הפלואוקסטין הייתה התרופה הראשונה שיצאה לשוק מקבוצת התרופות החדשות והייתה הראשונה שהביאה לשיפור בדיכאון בהיעדר תופעות לוואי שונות שאפיינו את הדור הקודם ובראשן התרופות נוגדות הדיכאון הלוואי הטריציקליות. הפלואוקסטין היא תרופה מקבוצת ה-SSRI המתאפיינת בפרופיל תופעות לוואי יותר קל ופרופיל בטיחות בשימוש יותר גבוה.[1] פרמקולוגיהרמות השיא של התרופות בדם מגיעות תוך 2–8 שעות ממועד נטילתן, וזמן מחצית החיים נע בין 10 ל-70 שעות. לתרופה פרוטריפטילין (שם מסחרי - vivactil) יש זמן מחצית חיים ארוך יחסית לשאר. עובדה זו מאפשרת לתרופות אלו להינטל אחת ליום. נחוצים כחמישה עד שבעה ימים לצורך הגעה לשיווי משקל בדם. תרופות מסוג TCA עוברות מטבוליזם בכבד על ידי ציטוכרום P450. אינטראקציות תרופתיות יכולות לנבוע כתוצאה מתחרות על האנזים CYP 2D6 בין תרופות אלו לתרופות אחרות, וכתוצאה מכך להעלות ריכוז תרופות אלו בדם בחלק מן המקרים.[דרושה הבהרה] תרופות מסוג TCA חוסמות את הנשאים (טרנספורטרים) לנוראדרנלין (נוראפינפרין) וסרוטונין, ובכך מעלות את הריכוז של מוליכים עצביים (נוירוטרנסמיטרים) אלו במרווח הסינפטי. כל תרופה שונה באפיניות (זיקה) שלה לנשאים הללו: למשל, קלומיפרניל היא הסלקטיבית ביותר לסרוטונין, ודסיפרמין היא הסלקטיבית ביותר לנוראדרנלין. העלאת הרמות של סרוטונין ונוראדרנלין מביאה לירידה בסף הדיכאון ולהפחתת חרדה. בנוסף, תרופות אלו פועלות באופן אנטגוניסטי (התנגדותי) על קולטנים (רצפטורים) מוסקרינים של אצטילכולין, היסטמין, וקולטנים אדרנרגיים (אדרנורצפטורים) מסוג a1 ו-a2. השפעות משניות אלו, הן ההשפעות אשר מכתיבות את פרופיל תופעות הלוואי של כל תרופה, על פי מידת ההשפעה האנטיכולינרגית[2] או, למשל, אנטיהיסטמינרגית[3] שלה. התרופה דוקספין היא בעלת הפעילות האנטיהיסטמינרגית הגבוהה ביותר. תופעות הלוואי המקושרות לפעולה על קולטנים אלו הן עצירות, סדציה (טשטוש) וכן יובש בפה, אשר מתרחשות בתדירות נמוכה יותר בתרופות מסוג SSRI, אולם מצד שני, תרופות מסוג SSRI מקושרות יותר לפגיעה בחשק המיני, עלייה משמעותית במשקל ובעיות בשינה, לעומת תרופות מסוג TCA. התוויות רפואיותהאינדיקציות למתן תרופות טריציקליות דומות לאינדיקציות למתן תרופות מסוג SSRI. התרופות מקבוצת ה-SSRI החליפו את הטיפול בתרופות טריציקליות. תרופות טריצקיליות משמשות כטיפול קוו שני לאנשים שהטיפול בתרופות מהדור החדש לא צלח או שלא סבלו את תופעות הלוואי.[4] ההתוויות הרפואיות כוללות:
דיכאון קלינידיכאון מג'ורי היא האינדיקציה העיקרית לשימוש בנוגדי דיכאון טריציקליים. הטיפול מתאים גם כטיפול מונע לאפיזודה דיכאונית וגם כטיפול במהלך האפיזודה הדיכאונית. שנים רבות ה-TCAs היו הבחירה הראשונה לטיפול תרופתי בדיכאון מג'ורי. עם הופעת דור התרופות החדש הן הוחלפו יותר ויותר בתרופות נוגדות דיכאון בעלות פרופיל בטיחות גבוה יותר ותופעות לוואי קלות יותר, כגון תרופות SSRI ו-SNRI.[8] התרופות מהדור החדש הן גם פחות מסוכנות וקיימת סבירות פחותה לנזק במקרה של מינון יותר (מכוון או מקרי) שכן ההפער בין המינונים הניתנים לטיפול קליני ולמנת יתר העלולה להיות קטלנית, כלומר האינדקס טיפולי, גדול יותר. מאפיינים מלנכוליים, אפיזודות של דיכאון מג'ורי קודמות והיסטוריה משפחתית קודמת של דיכאון מעלים את הסיכוי לתגובה טיפולית לתרופות מקבוצת הטריציקלים.[4] יש הטוענים שתרופות מקבוצות הטריציקלים יעילות יותר בטיפול בדיכאון מלנכולי מאשר סוגים אחרים של תרופות נוגדות דיכאון.[9] כל ה-TCA הזמינים יעילים במידה שווה לדיכאון. לאדם מסוים TCA אחד יכול להיות טוב מאחר.[4] בדיכאון עם מאפיינים פסיכוטיים כמעט תמיד נדרש מתן מקביל של נוגדי פסיכוזה.[4] במקרים בהם הדיכאון הוא חלק מהפרעה דו־קוטבית הטיפול בתרופות מקבוצת הטריציקלים יכול לגרום למעבר מדיכאון למצב של אפיזודה של מאניה, היפומאניה או מצב של ציקלותימיה. עקב הסיכון לא מומלץ לתת תרופות מהקבוצה הטריציקלית למצבים ביפולריים, מומלץ להשתמש בנוגדי דיכאון מקבוצות אחרות, בעיקר מסוג SSRI או בבופרופיון. במקרה של התפרצות התקף מאני הכולל פסיכוזה, יש לשלב תרופות אנטי פסיכוטיות.[4] למרות שמשמש נגד דיכאון, אנפרניל קבל אישור מה-FDA בארצות הברית כטיפול מתאים רק כנגד OCD.[4] חרדהנוגדי דיכאון מקבוצת הטריציקלים משמשים לטיפול בהפרעות חרדה שונות כמו: הפרעת חרדה מוכללת (GAD), פוביה חברתית (SP) הידועה גם כהפרעת חרדה חברתית (SAD), הפרעה טורדנית כפייתית (OCD), והפרעת פאניקה (PD), הפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD).[10] הפרעת פאניקה עם אגורופביהנוגדי דיכאון מקבוצת הטריציקלים נמצאו יעילים כנגד הפרעת פאניקה עם אגורופוביה. אימיפרמין (Imipramine) היא התרופה שנבדקה באופן הנרחב ביותר להתוויה זו. בתחילת הטיפול לתרופות מסוג TCA לעיתים קרובות בתחילת הטיפול החרדה מתגברת לפני שהיא יורדת, ולכן מומלץ להתחיל את הטיפול במינון נמוך יחסית ולהעלות בהדרגה לפי הצורך. פתרון נוסף הוא שילוב של בנזודיאזפינים בתחילת הטיפול להרגעה, ובהמשך להפסיק את השימוש בהם. [4] הפרעת חרדה כוללניתה-FDA אישר את השימוש בדוקספים (doxepin) לטיפול בהפרעת חרדה כוללנית. יש מחקרים התומכים גם בשימוש באימיפראמין. [4] הגישה הקלינית היום תומכת באפשרות של שימוש בתרופות מקבוצת ה-TCA כנגד חרדה כוללנית, אך לא כקוו טיפולי ראשון. [11] [12] הפרעה טורדנית כפייתיתפציינטים הסובלים מהפרעה טורדנית כפייתית (OCD) מגיבים טוב במיוחד לקלומיפראמין ולתרופות מקבוצת ה-SSRI. חלק מהשיפור ניכר תוך 2-4 שבעות, אבל ירידה נוספת בסימפטומים יכולים להופיע במהלך 4-5 החודשים הראשונים לטיפול. אף תרופה אחרת מקבוצת ה-TCA אינה יעילה כמו קלומיפראמין בטיפול בהפרעה טורדנית כפייתית. קלומיפראמין היא גם תרופת הבחירה לפציינטים הסובלים מדיכאון עם מאפיינים בולטים של אובססיה. [4] חרדה חברתיתקיימת המלצה לטיפול בתרופות מקבוצת ה-TCA בחרדה חברתית. במחקרים וסקרים שונים עולה שההמלצה למתן TCA היא אחרי ניסיון במספר קבוצות אחרות שנמצאו יעילות יותר כמו: SSRI, SNRI, MAOI. [13] יש מחקרים הטוענים שבמקרה של חרדה חברתית התרופות מקבוצת ה-TCA אינן יעילות. [14] הפרעת דחק פוסט טראומטיתבפרסום מ-2008 נמצא שתרופות מקבוצת ה-TCA יעילות בטיפול בהפרעת דחק פוסט טראומטית. [15] [10] בפרסום מ-2012 נמצא שיש מעט מאוד מחקרים העוסקים בטיפול בדחק פוסט טראומטי ע"י TCA, וממעט המחקרים שמצאו (שלושה) נמצאו: דזיפראמין ואימיפראמין כמשפרים סימפטומים של ההפרעה. [16] במחקר שנעשה ב-2013 נמצאו אימיפראמין ופנלזין כיעילים יותר מפלצבו בטיפול בהפרעת דחק פוסט טראומטית. [17] הפרעות אכילההיעילות של נוגדי דיכאון, גם מקבוצת ה-SSRI וגם מקבוצת ה-TCA בטיפול באנורקסיה לא הוכחה כמאוד משמעותית. במעט הספרות שיש לגבי טיפול ב-TCA בהשוואה לפלצבו - לא הוכחה יעילות משמעותית. א לוקחים בחשבון את ההשפעה של תופעות הלוואי של ה-TCA על מערך הלב השימוש בהם בחולים המאובחנים כסובלים מאנורקסיה היא מוגבלת מאוד. [18] לגבי בולימיה המצב שונה. טיפול בנוגדי דיכאון מקבוצות שונות נמצא יעיל במובן של: הקטנת המשבר של התקפי האכילה, התופעה של ההיטהרות ושיפור מצב הרוח והחרדה. מדובר בתרופות מקבוצות שונות: TCA, SSRI, SNRI, MAOI. [18] הפרעות אישיותאין טיפול תרופתי כוללני המכוון להפרעות אישיות. הפרעות אישיות סובלות הרבה מדיכאון, חרדה וסף תסכול נמוך. תרופות נוגדות דיכאון, ובכלל זה תרופות מקבוצת ה-TCA יכולות לעזור במובן הזה. [19] סכיזופרניה (schizophrenia)תרופות מקבוצת הטריציקלים נמצאו יעילות כנגד הדיכאון שמלווה לעיתים קרובות את הסכיזופרניה. בסקירה שנעשתה נמצא שטיפול בטריציקלים מתאים אחרי הפאזה האקוטית של הפסיכוזה, עם מינימום של סיכון לחזרה של הסימפטומים הפסיכוטיים. התרופות הטריציקליות לא נמצאו עוזרות כנגד חוסר האנרגיה ממנה סובלים חולי הסכיזופרניה או נגד הסימפטומם השליליים. שימוש במקביל של טריציקלים ותרופות אנטי פסיכוטיות יכול לגרום לעליה ברמות של שתי התרופות, ובעליה של הסיכון לתופעות לוואי. [20] כאב כרונייש שימוש נרחב בתרופות מקבוצת ה-TCA לטיפול בכאב כרוני נוירפטי וכמניעה למגרנות. אמיטריפטילין היא התרופה הנמצאת בשימוש הנרחב ביותר למטרה זו. המינון נמוך מזה הנדרש לטיול בדיכאון, וההשפעה מופיעה יותר מהר. [4] אי שליטה על מתן שתןבמקרים של אנאורזיס (enuresis) שזו אי שליטה על מתן שתן מטופל לרוב ע"י אימיפרמין. [21] [4] הרטבת לילה ( night enuresis - NE)הטריציקלים בשימוש לטיפול בהרטבת לילה מאז שנות השישים. היום הם משמשים כקוו טיפול שלישי. לתרופות טריציקליות יש תופעות לוואי משמעותיות ובכללן: פגיעה בלב, התכווצויות, פגיעה בתפקוד הכבד ופגיעות המטלוגיות. [22] נוגד הדיכאון הטריציקלי בשימוש הכי נפוץ כטיפול בהרטבת לילה הוא אימפראמין. בהשוואה לפלצבו הטריצקלים מורידים את ההרטבה בערך לליה יבש בשבוע, וכחמישית מהילדים מגיעים לעד 14 לילות יבשים. עם הפסקת הטיפול התרופתי רובם חוזרים להרטיב. [23] כאמור ההשפעת הטיפול התרופתי אינה ממשיכה אחרי הפסקת הטיפול ובשילוב עם תופעות הלוואי שהוזכרו יש הממליצים היום לנסות טיפולים אחרים, ובכללם טיפולים התנהגותיים, ועד גיל 7 שלא לנסות טיפול תרופתי. [24] דלקת שלפוחית השתן (Interstitial cystitis - IC)בטיפול בדלקת שלפוחית השתן תרופות קבוצת התרופות הטריציקליות עוזרות בחסימת הכאב והקטנת הדחיפות במתן השתן. [25] כיב פפטיגם בניסויים קליניים מבוקרי פלצבו וגם מחקרים השוואתיים בהם הטיפול ב- TCAs הושווה לטפול בסמיטין הוכח שהטיפול ב-TCAs הוא יעיל ובטוח לטיפול בכיבים פפטיים. מנגנון הפעולה באמצעותו משפיעים ה-TCAs על הריפוי לא הובהר במלואו. מחקרים in vivo באדם ראו שה-TCAs מפחיתים את הפרשת חומצת הקיבה. [26] בנוסף על ההשפעה הפיזיולוגית על הכיב יש לתרופות ממשפחת ה-TCA גם השפעה פסיכולוגית וגם השפעה נוגדת כאב שאף הן כנראה תורמות לטיפול בכיב פפטי. [27] יש העדפה לדוקספין שיש לו פעילות היסטמינרגית. [10] תסמונת המעי הרגיז (IBS)במטא אנליזה שפורסמה ב-2009 נמצא שאנשים הסובלים מתסמונת המעי הרגיז מרגישים הקלה בכאבי הבטן עם טיפול ב-TCA. [28] חיזוק לכך ניתן במאמר שפורסם ב-2023 שדיווח על הקלה בסימפטומים של תסמונת המעי הרגיז תחת טיפול במינון נמוך של TCA. המחקר כלל דיווח על הקלה בכאבי הבטן, בהרגלי היציאות, וירידה בהתנפחות הבטן. [29] קטלפסיהתרופות מקבוצת ה-TCA נמצאו יעילות בטיפול בקטלפסיה. מדובר במינון מתחת למינון הניתן כנגד דיכאון. קלומיפרמין היא התרופה שבשימוש שכיח למטרה זו באירופה וביפן, פרופטריטילין היא התרופה השכיחה בשימוש בארה"ב. [30] [10] הפרעת סיוטי לילהנוגדי דיכאון מקבוצת ה-TCA (כמו אימיפרמין ואמיטריפטילין) ונוגדי דיכאון מקבוצת ה-SSRI (כמו פרוקסטין ופלואוקסטין) נמצאו בשימוש לטיפול בהפרעת סיוטי לילה (Sleep Terror Disorder) בהצלחה משתנה. [31] [10] נדודי שינהבמהלך העשורים האחרונים תרופות מקבוצת ה-TCA ניתנו כטיפול לנדודי שינה. ב-2017 העיתון רפואת השינה (Sleep Medicine) פרסם מאמר שבו רכז מסקנות של ניסוי ובכללן: [32]
הפרעות קשב (ADHD)יש ממצאים המצביעים על כך שתרוות מקבוצת ה-TCA יש להן השפעה מועילה בטיפול בילדים ומתבגרים הסובלים מהפרעת קשב (ADHD). מדובר במיוחד בדזיפראמין (desipramine). השיפור מתבטא בסימפטומים ארוכי טווח. תופעות הלוואי של התרופות מקבוצת ה-TCA, במיוחד הלבביות, מגבילות את השימוש בהן. [33] הממצאים היום מצביעים על כך שתרופות נוגדות דיכאון טריצקליות יעילות יותר מפלצבו בטיפול בסימפטומים של הפרעות קשב בטווח קצר (שבועיים עד שישה שבועות). מדובר בעיקר בדזיפראמים ובנורטריפטילין. אבל הערך של עובדות אלו נמוך מהסיבה שהוזכרה לעיל - יש עליה בקצב הלב ועליה בלחץ הדם הדיאסטולי על רקע הטיפול בתרופות הטריציקליות. [34] במאמר שפורסם בעיתון לרפואת ילדים ובריאות הילד התייחסו לקושי לטפל בילדים ובמתבגרים בטריציקלים על רקע החשש למוות פתאומי על רקע תופעות הלוואי. הם מציינים שהתרפות הטריציקליות אינן הטיפול בקוו הראשון אבל אי אפשר להתעלם מהיעילות שלהם במקרים עמידים של הפרעות קשב וההשפעה הטובה שיש להם על מצב הרוח, החרדה והשינה. במקרים של שימוש בתרופות הטריציקליות יש לדאוג למעקב מתאים הכולל מעקב ע"י מומחה, ומעקב של אק"ג. [35] מחלת פרקינסוןנוגדי דיכאון מקבוצת SSRI ומקבוצת TCA משמשים לטיפול בדיכאון המלווה את מחלה הפרקינסון. [36] נוגדי דיכאון טריציקלים מקושרים בעיכוב הנקודה בה יש צורך להתחיל במתן טיפול דופמינרגי לחולי פרקינסון. [6] פיברומיאלגיהלמרות שאין התוויה רשמית תרופות נוגדות דיכאון ותרופות נוגדות אפילפסיה נמצאות בשימוש לעיתים קרובות במקרים של אנשים הסובלים מפיברומיאלגיה. קבוצת התרופות הטריציקליות הן בין התרופות היותר שכיחות בשימוש זה, במיוחד האמיטריפטילין. [37] טריכוטילומניההתרופות המשמשות היום קוו ראשון בטיפול בטריכוטילומניה הן נוגדות הדיכאון מהקבוצות של SSRI ו-TCA, וזה למרות שאין התוויה ברורה של ה-FDA והנושא עדיין דורש במחקרים נוספים. [38] כנראה שיש תגובה טובה יותר לתרופות טריציקליות שהן בעיקר חוסמות את מסלול הסרוטונין. [39] צחוק ובכי פתולוגיים (Pathological laughing and crying)התסמונת מגיבה באופן חלקי טוב לשורה של טיפולים פרמקולוגיים ובכללם תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות ותרופות מקבוצת ה-SSRI. [40] שיהוקים כרוניים (Chronic hiccups)ב-2017 העיתון של רפואת החירום (The Journal of Emergency Medicine) פרסם מאמר שכלל סקירה של תרופות שנועדו לשמש כנגד שיהוקים כרוניים. הסקירה זיהתה 26 מאמרים שכללו התייחסות ל-10 אפשרויות טיפוליות תרופתיות שונות. בין האפשרויות שנמצאו יעילות היה אמיטריפטילין. [41] לא ניתנה המלצה ספציפית מהו הטיפול המומלץ מהאפשרויות שניתנו. יש לבחור את התרופה הספציפית למטופל לפי סיבת השיהוקים, המחלות הנילוות, והתכונות הספציפיות לכל תרופה. [41] התוויות וטרינריותלטריציקלים (בדומה לתרופות מסוג SSRI) בנוסף להשפעות נוגדות הדיכאון יש השפעות נוגדות חרדה, נוגדות קומפולסיות ונוגדות אגרסיה. הן משפיעות (שוב בדומה לתרופות מקבוצת ה-SSRI) תוך ימים עד מספר שבועות. כדי להתאים את הציפיות למציאות כדאי לקחת זאת בחשבון. לרוב לא מדובר במנה יחידה עם תגובה מהירה, יש לתת את התרופה על בסיס הערכה קלינית של הנדרש. [42] תופעות לוואילתרופות ממשפחת ה-TCA יש מגוון תופעות לוואי, כאשר נטילת יתר של התרופות עלולה להיות קטלנית. תופעות הלוואי העיקריות כוללות תופעות לוואי אנטיכולינרגיות, תת-לחץ דם, פרכוסים וסדציה. ככלל תרופות טריציקליות יכולות לגרום לטווח רחב של תופעות לוואי, ומנת יתר יכולה לגרום למוות. [4] תופעות לוואי פסיכיאטריות
תופעות תופעות לוואי אנטיכולינרגיותתופעות לוואי אנטיכולינרגיות כוללות: יובש בפה, עצירות, ראייה מטושטשת, דליריום ואצירת שתן. אין לתת תרופה מסוג TCA במצבים בהם יש גלאוקומה צרת זווית, ויש להעדיף שימוש ב-SSRI במקום. [43] השפעות אנטיכולינרגיות מגבילות לעתים קרובות את הטיפול לטווחים נמוכים יחסית של מינון. חלק מהטופלים מפתחים סובלנות לתופעות האנטיכולינרגיות במהלך הטיפול. [43] על היובש בפה יכולים להקל לכסניות ללא סוכר, סוכריות או פלואוריד. [43] בטאנכול Bethanechol (Urecholine)) עד 50 מ"ג שלוש או ארבע פעמים ביום יכול להקל על הססנות במתן שתן ולהועיל בהפרעות זיקפה (כאשר התרופה נלקחת 30 דקות לפני קיום יחסי מין). [43] במקרים חמורים השפעות אנטיכולינרגיות יכולים להגיע לתופעות אנטיכולינרגיות במערכת העצבים המרכזית. סימפטומים אפשריים: בלבול והזיות, עד התפתחות דליריום אנטיכולינרגי. הסיכוי לכך גדל במתן CTA בשילוב עם תרוות אנטיכולינרגיות אחרות. תופעות לוואי לבביותהשפעות לב. במינונים הטיפוליים הרגילים שלהם, תרופות מקבוצת ה-TCAs עלולות לגרום לטכיקרדיה. באק"ג אפשר יהיה לראות: גלי T שטוחים, מרווחי QT ממושכים, ודיכוי של מקטעי ST. לאימיפרמין יש השפעה דמוית כינידין בריכוזי פלזמה טיפוליים, כך שהוא עלול להפחית את מספר התכווצויות החדרים המוקדמות. בגלל שהתרופות מאריכות את זמן ההולכה, הטיפול בהן אצל אנשים שאובחן אצלם ליקוי הולכה אסור. אנשים עם היסטוריה של מחלות לב, מומלץ להשתמש ב-TCA כקוו שני, רק אחרי שנוסו תרופות מהדור החדש כמו ה-SSRI, ונמצאו לא יעילות. במקרה ומטפלים באנשים שאובחנו כסובלים ממחלת לב תחילת הטיפול אמורה להיות במינונים נמוכים, ואחריה עלייה הדרגתית במינון, בשילוב ניטור תפקודי לב. כל ה-TCAs עלולים לגרום לטכיקרדיה שעלולה להימשך חודשים. זו אחת הסיבות הנפוצות ביותר להפסקת הטיפול, במיוחד אצל אנשים צעירים יותר. כשיש בפלזמה ריכוזי יתר, כפי שקורה במתן מינוני יתר, יש חשש להפרעות קצב. [43] תופעות לוואי אוטונומיות נוספותתת לחץ דם תנוחתי (orthostatic hypotension)תופעת הלוואי האוטונומית השכיחה ביותר, והסיבה הנפוצה ביותר להפסקת טיפול ב-TCA. תת לחץ דם תנוחתי יכול לגרום לנפילות ופציעות. נורטילין היא התרופה שהטיפול בה גורם לתת לחץ דם תנוחתי בשכיחות הנמוכה ביותר. הטיפול האפשרי: להפסיק צריכת קפאין, שתייה של לפחות שניליטר מים ליום ותוספת מלח לדיאטה. טיפול זה אינו מתאים אם האדם מקבל תרופות נגד לחץ דם גבוה, במקרה כזה מומלץ להוריד את מינון התרופות וכך להקטין את הסיכון לתת לחץ דם תנוחתי. [43] תופעות לוואי אוטואימוניות נוספותתופעות לוואי אוטואימוניות נוספות כוללות: הזעת יתר, פעמת ועליה בלחץ דם. אם מתכננים ניתוח יש להפסיק את השימוש ב-TCA מספר ימים לפני הניתוח לאור החשש מאפיזודה של יתר לחץ דם במהלך הניתוח. [43] ישנוניות (Sedation)תופעת לוואי שכיחה. יכולה להועיל במקרים בם קיימת בעיית שינה. ההשפעה המרדימה של ה-TCA נובעת מהפעילות האנטיכולינרגית והאנטיהיסטמינרגית שלהן. התרופות המביאות לרדימות הכי גבוהה הן: אמיטריפטילין, טרימיפראמין ודוקספין. התרופות בהן ההשפעה המרדימה היא המוכה ביותר הן: דזיפראמין ופרופטילין. [43] אנשים צריכים להימנע מנהיגה ושימוש במכשור מסוכן אם קיימת רדימות תחת הטיפול בטריציקלים. [44] תופעות לוואי נוירולוגיותרעד עדין ומהיר עלול להתרחש. עוויתות ורעידות של הלשון והגפיים העליונות שכיחות. תופעות נדירות כוללות: חסימת דיבור, נימול (paresthesia), שיתוק של עצב הפרוניל (peroneal) ואטקסיה. [43] לאמוקסאפין יש מטבוליט החוסם את הפיעלות הדופמינרגית. לכן אמוקסאפין יכול לגרום לסימפטומים של פרקינסון, לאקטיזיה ואפיל לדיסקינזיה. יכול במצבים נדירים לגרום לנוירולפטיק מליגננט סינדרום (neuroleptic malignant syndrome). [43] בטיפול בתרופות טריציקליות יש סיכון נמוך להורדת הסף להתכווצויות. הסיכון גבוה יותר לאנשים הנמצאים בסיכון להתפתחות התכווצויות (אנשים הסובלים מאפילפסיה, אנשים הסובלים מפגיעות מוחיות). גם באנשים הנמצאים בסיכון לפתח התכווצויות אפשר לטפל בתרופות מקבוצת הטריציקלים כשהמינון ההתחלתי נמוך יותר והעליה במינון הדרגתית. מפרוטילין יכולה לגרום להתכווצויות כשעולים במינון מהר, או כנשארים במינון גבוה תקופה ארוכה מדי. קלומיפראמין ואמוקסאפין יכולות לגרום להורדת הסף להתכווצויות יותר מתרופות טריציקליות אחרות. [43] תופעות אלרגיות והמטולוגיותכ-4-5% מהמטופלים במפרוטילין סובלים מפריחה. אנשים המטופלים בטריציקלים לעיתים נדירות יש תופעות המטולוגיות כמו: אגרנולוציטוזיס (agranulocytosis), ליאוקציטוזיס (leukocytosis), ליאוקופניה (leukopenia) ואאוזינופיליה (eosinophilia). בכל מקרה במהלך החודשים הראשונים לטיפול מטופלים הסובלים מכאבי גרון או חום יש לדאוג לספירת דם בהקדם האפשרי. [43] תופעות לוואי הקשורות לכבדיכולה להיות עליה מוגבלת וקלה של אנזימי הכבד במהלך טיפול בטריציקלים, ונדרש מעקב אחריה. בחלק קטן מהמטופלים (0.1-1%) יכולה להתפתח דלקת כבד חריפה פולמינטית (fulminant acute hepatitis). תופעת לוואי זו יכולה להיות מסכנת חיים והפסקת הטיפול בטריציקלים נדרש במקרה הזה. [43] תופעות הקשורות להיריון ולידהלא נמצא קשר ברור בין התרופות הטטראציקליות והטריציקלילות לבין השפעות טרטוגניות. יש דיווחים על השפעות מורפוגנזיס. הטריציקלים עוברים את הפלצנטה, וקיימת תגובה של גמילה אצל היילוד. הסינדרום כולל: טכיפניאה, ציאנוזיס, עצבנות ורפלקס יניקה ירוד. אם יש אפשורת מומלץ להפסיק את התרופות כשבוע לפני הלידה. [45] מעבירים (transporters) של נוראפינפרין וסרוטונין זוהו בשליה. ההבנה של מעכבי הספיגה החוזרת על המעבירים הללו במהלך ההיריון היא מוגבלת. [43] במחקר שהישווה 80 ילדים שנחשפו לטריציקלים במהלך ההיריון לילדים שלא נחשפו לטריציקלים או כל חומר טרטוגני אחר ולא נמצאו שום השפעות מזיקות בהתפתחות של אינטליגנציה ושפה. [45] טריציקלים מופרשים בחלב אם בריכוזים הדומים לאלו בפלזמה. הכמות העוברת לתינוק היא קטנה מאוד, כך שרמות התרופה אצל התינוק היונק כמעט ואינן ניתנות לכימות או שהן נמוכות ביותר. [45] במהלך ההיריון ובתקופה שאחרי הלידה נשים שסבלו מדיכאון נמצאות בסיכון גבוה לחזרה של הדיכאון. הסכנות והיתרונות שבהמשכת הטיפול בתרופות טריציקליות חייב להיות בדיון עם הפציינטית תוך שיקול דעת לכל הגורמים בצורה רצינית. [45] תיסמונת הפסקת טיפולתסמונת הפסקת טיפול בתרופות טריציקליות היא נדירה. היא אינה דומה שכיחותה ועוצמתה לתלות שמפתחים אנשים המטופלים בבנזודיאזפינים. [46] התסמינים שתוארו כוללים: תסמינים של מערכת העיכול, מצוקה סומטית, הפרעות שינה, הפרעות תנועה ומאניה. הסבר אפשרי הוא ההשפעה פעילות כולינרגית ואדרנרגית שנקשרו להפסקת הטיפול. יתר כולינרגית ואדרנרגית. הסבר אפשרי אחר הוא שהתסמינים המדווחים עשויים להיות פסיכוסומטיים או קשורים למחלה הבסיסית בשלה ניתנה התרופה. [47] [48] תופעות לוואי נוספותעליה מסוימת במשקל היא תופעת לוואי שכיחה. לאמוקסאפין יש השפעה של אנטגוניסט לרצפטור הדופאמין ולכן יכול לגרום: להיפרפרולקטינמיה (hyperprolactinemi), אימפוטנציה, גלקטוריאה (galactorrhea), היעדר אורגזמה (anorgasmia) והפרעה בשפיכה. גם תרופות טריציקלילות נוספות היו מקושרות לתופעות כמו גניקומסטיה (gynecomastia) ואל ווסת (amenorrhea). [43] דווח גם על תסמונת של הפרשה לא תואמת של ההורמון נוגד השתנה (inappropriate secretion of antidiuretic hormone) בהקשר לטיפול בטריציקלים. [43] תופעות לוואי נוספות: בחילה והקאה.
אינטראקציות בין תרופתיותמעכבי מונואמין אוסידאזאסור לשלב תרופות טריציקליות עם מעכבי מונואמין אוקסידאז (Monoamine Oxidase Inhibitors -MAOI). לפני התחלת הטיפול בטריציקלים יש להפסיק את מתן התרופה מקבוצת המונואמין אוקסידאז. [44] השילוב בין שתי הקבוצות נחשב למסוכן בגלל הסכנה שתתפתח תסמונת סרוטונין (serotonin syndrome). [49] הסימפטומים של תסמונת סרוטונין כוללים: בלבול, חרדה, רעד, רפלקסים גבוהים, טכיקרדיה, התכווצויות ובמקרי קיצון חוסר הכרה. [50] יש בספרות עדות חלקית לכך שטיפול משולב של טריציקלים ומעכבי מונואמין אוקסידאז יכול להיות אפקטיבי לפציינטים שלא הגיבו לאף אחת מהתרופות בנפרד. במקרים כאלה ההמלצה היא לבחור טריציקלים עם פעילות סרוטונינרגית יותר נמוכה. כמו כן מומלץ להתחיל בטריציקלים ולהוסיף תרופה מקבוצתה ה-MAOI, או להתחיל בשתי התרופות במינון נמוך ולעלות מאוד לאט במינון. [49] תרופות נגד לחץ דםתרופות טריציקליות חוסמות את ההשפעה הרפואית של תרופות המורידות לחץ דם. הן חוסמות את ההשפעה האגונטיסטית על הרצפטור הבטא-אדרנרגי (β-adrenergic receptor antagonist). לדוגמה: פרפראנולול (propranolol) וקלונידין (clonidine). מתן במקביל של תרופה טריציקלית עם אלפא-מתילדופא (α-methyldopa) יכול לגרום להתנהגות אגיטטיבית. [44] [51] [52] תרופות כנגד הפרעות קצב (Antiarrhythmic Drugs)תרופות טריציקליות יכולות להוסיף לאפקט של קינידין (quinidine), דבר היכול להיות מחוזק ע"י עיכוב המטבוליזם של הטריציקלים ע"י קינידין. [44] תרופות אנטגוניסטיות לרצפטור דופאמין (Dopamine Receptor Antagonist)מתן במקביל של תרופות מסוג TCA עם תרופות מסוג DRA גורם לעילה בריכוז שתי התרופות בפלזמה. הריכוז של דזיפראמין (Desipramine) בפלסמה יכול לעלות עד פי שתיים במתן עם פרפנאזין (Perphenazine). תרופות מקבוצת ה-DRA מוסיפות לאפקט האנטי כולינרגי והמרדים של הטריציקלים. גם מתן במקביל של טריציקלים עם תרופות מקבוצת ה-(SDA (Serotonin Dopamin Antagonists מעלה את האפקט האנטי כולינרגי והמרדים. [44] מדכאי מערכת העצבים המרכזית (Central Nervous System Depressants)מדכאי מערכת העצבים המרכזית כוללים: אופיואידים, אלכוהול, תרופות נוגדות חרדה, היפנוטיים ותרופות נגד צינון הנמכרות ללא מרשם. כל אלו אם ניתנות במשולב עם תרופות מקבוצת הטריציקליים יש להן השפעה מצטברת של דיכוי מערכת העצבים במרכזית. האזהרה מפני נהיגה ושימוש במכשור מסוכן מקבלת פה משנה תוקף. [44] תרופות סימפטומימטיות (Sympathomimetics)מתן תרופות טריציקליות בשילוב עם תרופות סימפטומימטיות יכולות לגרום לעלייה בהשפעות שלהן, ולתופעות חמורות קרדיו-וסקוליריות. [44] [53] גלולות למניעת היריוןגלולות למניעת היריון יכולות להוריד את רמות הטריצקלים בדם דרך השפעה על אנזימי הכבד. בסקירה של מחקרים נמצא שהיעילות של גלולות למניעת היריון אינה נפגעת בשל המתן המשולב עם תרופות טריצקליות. [54] אינטראקציה אפשרית עם חומרים נוספיםחומרים היכולים להוריד רמות טריציקלים בפלסמה: [44]
תרופות היכולות להעלות ריכוז טריצקלים בפלסמה פי שלוש עד ארבע פעמים: [44]
חומרים היכלים להעלות רמות טריצקלים בפלסמה: [44]
מינון והנחיות כלליותמטופלים המתעתדים ליטול תרופות מסוג TCA צריכים לעבור בדיקות פיזיקליות ובדיקות מעבדה באופן רוטיני. ניתן להתחיל בכל התרופות מסוג TCA (מלבד פרוטריפטילין) במינון שהוא 25 מ"ג ליום ולהעלותו בהדרגה. באופן כללי יש לנסות ולהימנע לתת תרופות מסוג TCA לילדים, אלא כמוצא אחרון. הפסקת התרופה נעשית בהדרגתיות, כדי למנוע תופעת ריבאונד הכוללת הזעה, כאבי בטן, כאבי ראש, כאבי צוואר והקאות. מנת יתר של נוגדי דיכאון טריציקליים עלול להביא להרעלה וידרוש טיפול. מינון יתרמינון יתר של תרופות מסוג TCA עלול להיות קטלני ולהביא למוות. אין לתת מרשם של התרופות מעבר לשבוע, כדי להקטין את הסיכון לניסיון התאבדות. אמוקספין מקושרת יותר משאר התרופות הטריציקליות למוות במינון יתר. [55] אוכלוסייה בסיכון הם אנשים המאובחנים כסובלים מדיכאון עם היסטוריה של נטייה לאובדנות. סימפטומם של מינון יתר מופיעים כשעה שעתיים אחרי עיכול התרופה. קיימת ירידה מהירה במצב הצלילות הנפשי ובמצב הלב. האבחנה נעשית על בסיס בדיקה קלינית ושינויים אופייניים באק"ג. [56] [57] אמוקספין כנראה יותר מסוכן במינון יתר מטריציקלים אחרים. [55] סימפטומים של מינון יתר כוללים אגיטציה, דליריום, פרכוסים, הרחבת אישונים, עליה ברפלקסים, שיתוק של המעי והשלפוחית, הפרעות בלחץ דם וחום גוף והפרעות קצב לבביות. הפציינט יכול הגיע לקומא ודיכוי נשימתי. הפרעות הקצב עמידות לטיפול. בגלל זמן מחצית החיים הארוך של הטריציקלים הפציינטים נמצאים בסיכון שלושה עד ארבעה ימים אחרי לקיחת מנת היתר. ההמלצה היא אשפוז והשגחה ביחידה לטיפול לב נמרץ. [55] היסטוריההטריציקלים פותחו על רקע הלידה של הפסיכו-פרמקולוגיה בתחילת שנות ה-50. בדצמבר 1850 הכימאי הראשי של רון פולנק, פול שרפנטייה, סינתז את הכלורפורמאזין, מאנטי-היסטמינים סינתטיים שפותחו על ידי רון-פולן בשנות ה-40. [58] בהשפעות הפסיכיאטריות של הכלופרומאזין הבחינו לראשונה ב-1952 בבית חולים בפאריז. זו הייתה התרופה הפסיכיאטרית הראשונה שהייתה בשימוש נרחב. ב-1955 יצרה הכנסות משמעותיות כתרופה אנטי פסיכוטית. בשלב זה הפתחו מחקרים לקירת נגזרות של התרופה. אימיפרמין הייתה התרופה הטריציקלית הראשונה ששימשה לטיפול בדיכאון. במקור לא הייתה מיועדת לטיפול בדיכאון. מטופלים באמיפרמין הראו השפעות מאניות, דבר שהוביל לבדיקת השפעת התרופה על חולים דיכאוניים. מאוחר יותר הנטייה של התרפה לגרום להשפעות מאניות "תוארה אצל חלק מהחולים די הרסנית". הנסוי הראשון באימיפרמין התקיים ב-1955. הדו"ח הראשן על ההשפעות נוגדות הדיכאון פורסם ע"י הפסיכיאטר השוויצרי רונלד קון ב-1957. ב-1939 מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) הכיר באימיפרמין כתרופה השייכת לקבוצת הטריצקילים ומאושרת לשימוש נגד דיכאון. [59] בשנת 1961 יצאה אמיטריפטילין לשוק כשהיא התרופה הטריציקלית השנייה המשמשת לטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי. אמיפטילין היא תרופה יעילה למצבי מחלה והפרעות שונות, אך גם מהווה מקור מדאיג לרעילות לב. אמיטריפטילין מעכבת ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין וכן מייצר פעילות מחוץ למטרה בקולטנים היסטמינרגיים, מוסקריניים. הדבר סייע לבסס את תיאוריית המונואמינים כחלק מההבנה של הפרעות מצב רוח שונות. הדבר סלל את הדרך למעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין סלקטיביים יותר. [60] שימוש לפנאיתרופות טריציקליות סווגו בארצות הברית כ"בלתי ניתנים לשימוש לרעה", והכוונה היא שיש להם פוטנציאל נמוך לשימוש לרעה. עדיין היו מספר דיווחים בספרות לגבי שימוש לרעה בהם תוארו השפעות כמו "יכולת חברות יותר קלה" אופוריה" והלוצינציות. [61] [62] יש דיווחים על שימוש לרעה באמיטריפטילין בשילוב של בנזודיאזפינים או מטדון. לאור תופעות הלוואי הקרדיליות הקשורות לאמיטריפטילין שימוש לרעה מעין זה יכול להיות מסוכן מאוד. [63] קישורים חיצונייםהערות שוליים
הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי. |
|||||
