המוכרומטוזיס

המוכרומטוזיס

תחום	גנטיקה רפואית
קישורים ומאגרי מידע
MeSH	D019190
סיווגים
ICD-10	R79.0
ICD-11	5C64.10

המוכרומטוזיס (באנגלית: Hemochromatosis) הוא עודף ברזל בגוף מכל סיבה שהיא, אשר עלול להוביל להפרעה בתפקוד של איברים שונים בגוף.

המוכרומטוזיס הוא שם כולל למגוון של מחלות שונות, רובן מולדות וחלקן נרכשות, בהן יש הפרעה במטבוליזם של ברזל, בו מצטברים עודפי ברזל ברקמות שונות, ומביאים לפגיעה בתפקודן. כך למשל, הצטברות ברזל בכבד עלולה להביא לשחמת הכבד, הצטברות ברזל בשריר הלב עלולה להביא לקרדיומיופתיה, לארתריטיס (דלקת מפרקים) וכן לסוכרת ולפגיעה במערכת המין (מצב הנקרא hypogonadotropic hypogonadism). המוכרומטוזיס יכול כאמור לנבוע ממחלות תורשתיות (למשל כזו הנגרמת ממוטציה בגן הנקרא HFE) או כתוצאה מסיבות משניות המביאות להצטברות ברזל ברקמות, כגון תלסמיה, אנמיה מסיבות שונות, עודף ברזל בתזונה, מחלות כבד כרוניות, מחלת הפורפיריה ומצבים אחרים המביאים לעודף ברזל.

באופן נורמלי, ברזל מגיע מהתזונה ועובר חיזור מ-Fe^3+‎ ל-Fe^2+‎ בתריסריון. הוא נספג בתריסריון לתוך האנטרוציטים (תאי מעיים) ועובר מהם אל מחזור הדם באמצעות אקספורטר הנקרא ferroportin ו-oxidase hephaestin. בדם, ברזל נקשר לחלבון הפלסמה הנקרא טרנספרין (transferrin) ומועבר לאזורים בהם הוא מאוחסן או לחלופין לאזורים בהם מתבצע בו שימוש. כך למשל, מועבר ברזל לכדוריות דם אדומות צעירות במח העצם, לצורת סינתזה של המוגלובין. כאשר כדוריות דם אלו מזדקנות, הן עוברות פאגוציטוזה על ידי פאגוציטים והברזל שהיה בהן ממוחזר וחוזר למערכת הדם.

החלבון הפצידין הוא חלבון המיוצר בכבד ותפקידו לשמש בתפקיד בקרה מרכזי על תנועת הברזל בגוף. חלבון זה מדכא תנועת ברזל במעיים ושחרור של ברזל מהמאקרופאג'ים ומתאים אחרים. חלבון זה מגיב לסיגנלים המתווכים על ידי טרנספרין באמצעות הגן HFE וגנים נוספים. מוטציות בגן זה ובגנים אחרים נוספים מביאים לירידה בשחרור של הפצידין וכתוצאה מכך לעלייה בספיגת ברזל במעיים והצטברותו בגוף, כלומר להמוכרומטוזיס.

באופן נורמלי, הגוף מכיל 3-4 גרם של ברזל וכמות זו נשמרת על ידי צריכת הברזל באוכל המתבצעת באמצעות ספיגת ברזל במעיים מחד, ושימוש בברזל מאידך. במחלת ההמוכרומטוזיס, ספיגת הברזל עולה על דרישות הגוף לברזל ומתבטאת בעלייה ברמות הברזל בדם, עלייה באחסון של טרנספרין הנושא ברזל בדם, וכן עלייה בחלבון פריטין. במחלה מתקדמת, הגוף עלול להכיל כ-20 גרם של ברזל ואף יותר, אשר מצטבר ברקמות רבות, כגון בכבד, בלבלב, בלב ובבלוטת יותרת המוח.

הגן HFE, האחראי למרבית המקרים של המוכרומטוזיס תורשתית, התגלה בשנת 1996, ומוטציה בו המביאה להחלפת חומצת אמינו אחת לשנייה (בעמדה 282) היא המוטציה השכיחה ביותר. המחלה מועברת באופן רצסיבי, ובנשאים הטרוזיגוטיים אין עלייה בהצטברות של ברזל בגוף.

המוכרומטוזיס כתוצאה מפגיעה בגן HFE הוא מצב שכיח יחסית, ונפוץ בעיקר אצל אנשים ממוצא צפון-אירופאי. המחלה שונה מאדם לאדם כתלות במאפיינים נוספים, הכוללים למשל צריכת ברזל בתזונה, משקאות אלכוהוליים, איבוד דם (הריונות, וסת, תרומת דם) ועוד. גברים נוטים יותר מנשים לפתח שחמת הכבד, כאשר מרבית החולים מפתחים את התסמינים הראשונים בין גיל 40 ל-60. את המחלה קשה לאבחן לפני גיל 20. קיימות פגיעות גנטיות נוספות שאינן בגן HFE, והן נדירות ויכולות להביא לתסמונת בגיל מוקדם (juvenile hemochromatosis). חלק מהתסמונות הללו מביאות לתמונה קלינית דומה להמוכרומטוזיס כתוצאה מפגיעה בגן HFE, וחלק מהן, כגון מוטציה בפרופרוטאין (ferroportin), מביאה בהצטברות של ברזל גם במקרופאגים וברקמות רטיקולו-אנדותליאליות.

המוכרומטוזיס נרכש, או המוכרומטוזיס שניוני, נגרם כתוצאה ממחלות כרוניות הקשורות לפגם בייצור של כדוריות דם אדומות, כגון אנמיה סידרובלאסטית או תלסמיה. במצבים אלו, ספיגת הברזל עולה, וכן עירויי דם הניתנים לחולים ומכילים איתם כמויות של ברזל, מעלות את רמות הברזל בדם.

סיבות נוספות להמוכרומטוזיס משנית כוללות למשל עודף ברזל בתזונה, סיבה שהיא נדירה יחסית, וכן הפרעות נוספות.

הסימפטומים של המוכרומטוזיס אינם ייחודיים למחלה זאת, כך שהם מיוחסים גם למחלות אחרות. בשלבים הראשונים התסמינים הם עייפות ממושכת וכאבי מפרקים. תסמינים כלליים בשלבים מאוחרים יותר הם: חולשה כללית, עייפות ותשישות כרונית, אפתיה והרזיה; כמו כן יש את תסמינים הקשורים לאיברים מסוימים: סוכרת, גוון ברונזה על העור, אי-ספיקת כבד, אי-ספיקת לב, דיכאון, דלקת מפרקים, סרטן הכבד, כניסה מוקדמת לגיל המעבר אצל גברים או גיל המעבר אצל נשים, הפסקת הווסת (אצל נשים), אימפוטנציה (אצל גברים), ירידה בחשק המיני, הפרעות בקצב הלב ועוד.

התסמינים העיקריים:

• תסמינים ראשוניים: עייפות, כאבי מפרקים, שינויים בצבע העור, אובדן ליבידו, סימנים לסוכרת.
• כבד הוא האיבר הראשון שנפגע מהמחלה והוא הופך להיות מוגדל אצל מרבית החולים. אצל 30% מן החולים עם שחמת הכבד מתפתח סרטן הכבד (קרצינומה) המהווה את סיבת המוות העיקרית אצל חולים אלו.
• העור מקבל צבע מטאלי או צבע ברונזה, כתוצאה מהצטברות של מלנין וברזל בשכבת הדרמיס. לרוב מדובר בפיגמנטציה מפושטת אולם היא יותר דומיננטית בפנים, בצוואר וכן באזורים ספציפיים, כגון הרגליים התחתונות, על גבי צלקות וכדומה.
• אצל שני שלישים מהחולים מתפתחת סוכרת כאשר לרוב היא מתפתחת אצל חולים עם היסטוריה משפחתית של סוכרת ללא קשר להמוכרומטוזיס.
• כאבי מפרקים ודלקות מפרקים מתפתחים אצל 25% עד 50% מן החולים בגילאים שונים. המפרקים העיקריים הנפגעים ראשונים הם מפרקי כפות הידיים, בעיקר ה-MCP השני והשלישי בכף היד. ההפרעה נוטה להתקדם למפרקים נוספים למרות טיפול באמצעות הקזה של ברזל (פלבוטומיה). לעיתים עלולה להיות התקדמות מהירה של מספר מפרקים (פוליארתריטיס) או לחלופין התקפים של סינוביטיס עם הצטברות של גבישי נתרן פירופוספט
• אצל כ-15% מן החולים קיימות הפרעות בלב, המתבטאות לרוב כאי ספיקת לב (congestive heart failure). הלב עצמו מוגדל, וכן ייתכנו הפרעות קצב מסוגים שונים.
• כתוצאה מירידה בייצור של גונדוטרופינים בבלוטת ההיפופיזה, לאור הצטברות של ברזל בבלוטה זו נוצר היפוגונדיזם, מצב המאופיין באובדן ליבידו, אימפוטנטיות, אשכים אטרופיים, גינקומסטיה ושיער מועט בגוף (נשים וגברים).
• הפרעות נדירות נוספות במערכות אנדוקריניות שונות כוללות אי ספיקת אדרנל, תת-פעילות של בלוטת התריס וכן תת-פעילות של בלוטת יותרת התריס.

מבחינת בדיקה פיזית של החולה, ניתן להבחין במחלה מתקדמת בהגדלה של הכבד, פיגמנטציה עורית מוגברת, אובדן שיעור גופני, אטרופיה של האשכים, צהבת, הפרעות קצב לבביות ומיימת.

התסמינים של המחלה מקשים על איתורה, מאחר שהם מיוחסים לעיתים למחלות אחרות, המאופיינות באותם תסמינים. אצל נשים יש קושי נוסף באיתור המחלה עקב איבוד הדם הטבעי על ידי המחזור החודשי.

גילוי המוכרומטוזיס מתבצע באמצעות בדיקות דם, בדיקות גנטיות ולעיתים באמצעות דגימה מרקמת הכבד (מתבצעת כאשר בדיקת הדם מצביעה שרמת הפריטין בדם עלתה על 1000 ננו-גרם במיליליטר דם). בדיקות הדם כוללות: בדיקת ברזל בצום, בדיקת כושר קשירת ברזל (TIBC), קולטני טרנספרין (UIBC), פריטין, המוגלובין ובדיקת המטוקריט. חולה המוכרומטוזיס מאופיין ברמות גבוהות של ברזל בצום ושל פריטין, ורמות נמוכות של כושר קשירת ברזל וקולטני טרנספרין. רמות הפריטין התקינות הן עד 300 אצל גברים, ועד 200 אצל נשים.

הטיפול במחלה כולל הקזות דם (פלבוטומיה) לצורך סילוק עודפי הברזל מן הדם. פלבוטומיה נעשית עם פסקי זמן משתנים, בהתאם לחומרת המחלה, ובמהלכה מוקזים 500 מ"ל של דם. בתוך מספר שבועות יש התייצבות של נפח כדוריות הדם, ואילו רמות הפריטין יורדות באופן הדרגתי כתוצאה מכך. רמות הפריטין צריכות להישמר ברמות שבין 50–100 מיליגרם לליטר, כאשר אצל חולים עם מחלה מתקדמת יש לבצע פלבוטומיה פעם עד פעמיים בשבוע, ואילו לאחר שהושגו רמות נמוכות של פריטין, יש לבצע פלבוטומיה פעם בשלושה חודשים בלבד.

קיימים מצבים בהם לא ניתן לבצע פלבוטומיה, כגון אנמיה או היפו-פרוטאינמיה (מחסור בחלבונים בדם). במקרים אלו מתבצע שימוש בחומרים מסוג deferoxamine (כלטור- Chelating agents) אשר באופן כללי אפקטיבי פחות מאשר פלבוטומיה. טיפולים אלו מביאים לחזרה לנורמה של תפקודי הרקמות השונים, נוסף על השפעה פחותה על מפרקים ועל מצבים הקשורים להיפוגונדיזם (המטופלים על ידי מתן טסטוסטרון או גונדוטרופינים).

בנוסף על החולים לא לשתות אלכוהול כיוון ששתיית אלכוהול עלולה להביא להתפתחות של שחמת הכבד אצל חולים אלו עד פי 10 ביחס לאנשים בריאים. מחלת כבד סופנית יכולה להיות סיבה להשתלת כבד.

מדיה וקבצים בנושא המוכרומטוזיס בוויקישיתוף

• המוכרומטוזיס, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)