Plastičnost zavisna od vremena pojave šiljaka (STDP) je biološki proces koji prilagođava snagu sinapsnih veza između neurona na osnovu relativnog vremena pojave njihovih akcionih potencijala (ili šiljaka). To je vremenski osjetljiv oblik sinapsne plastičnosti, što znači da je efikasnost sinapsnog prijenosa modificirana vremenom neuronske aktivnosti. Kada presinapsni neuron konstantno aktivira signal neposredno prije postsinapsnog neurona, veza se obično pojačava - proces poznat kao dugoročna potencijacija (LTP). Ako se vrijeme obrne i presinapsni neuron aktivira signal nakon postsinapsnog, veza se oslabljuje kroz dugoročnu depresiju (LTD).^[1][2]

STDP se smatra ključnim mehanizmom u učenju i formiranju pamćenja i pomaže u objašnjavanju razvoja neuronskih krugova zavisnih od aktivnosti. Primijećen je u više regija mozga, uključujući hipokampus, neokorteks i vidni sistem, te je široko implementiran u računarskim modelima biološki inspirisanih algoritama učenja i mrežne dinamike.^[3][4]

STDP se razvija rano u životu, pomažući u usavršavanju senzornih mapa i uspostavljanju funkcionalne povezanosti tokom kritičnih perioda. Proces zavisi od molekularnih mehanizama kao što je NMDA receptorom-posredovana kalcijska signalizacija^[5] i na njega utiču lokacija sinapsi i neuromodulatori poput dopamina i acetilholina.^[6]

Varijante STDP-a pronađene su na inhibitornim sinapsama i kao odgovor na složene obrasce šiljaka.^[4][7] Proces također interraguje s drugim oblicima plastičnosti, uključujući učenje zasnovano na brzini, homeostatsku regulaciju i strukturno remodeliranje.^[8][9][10] Poremećaji u STDP-u povezani su s neurološkim i psihijatrijskim stanjima kao što su Alzheimerova bolest, sindrom fragilnog X, epilepsija i Parkinsonova bolest^{[11][12][13][14]}

Plastičnost zavisna od vremena šiljaka (STDP) zavisi od preciznog vremena akcijskih potencijala (šiljaka) između presinapsnih i postsinapsnih neurona, otuda i naziv: "plastičnost zavisna od vremena šiljaka". Ako se presinapsni pojavi neposredno prije postsinapsnog šiljka - obično unutar prozora od 10 do 20 milisekundi - sinapsa se jača, proces poznat kao dugoročna potencijacija (LTP). Ako presinapsni slijedi postsinapsni šiljak, sinapsa se slabi, što rezultira dugoročnom depresijom (LTD).^[1][2] Ovo podešavanje sinapsne snage, zavisno od vremena, omogućava neuronima da pojačaju ulazne signale koji su vjerovatno doprinijeli njihovoj aktivaciji, dok istovremeno slabe one koji nisu bili uzročno uključeni.^[3]

Učinak STDP-a je kumulativan: ponovljena uparivanja uzročno tempiranih šiljaka jačaju relevantne sinapse, dok drugi slabe tokom vremena. Na kraju, ovo dovodi do selektivnog zadržavanja podskupa ulaznih signala, posebno onih koji se obično aktiviraju zajedno unutar uskih vremenskih prozora. Kao rezultat toga, neuron se podešava da detektuje i preferencijalno reaguje na ulazne obrasce koji dosljedno prethode njegovoj vlastitoj aktivaciji, što može odražavati značajne ili prediktivne karakteristike okoline.^[4]

Ulazak kalcija kroz NMDA receptore aktivira CaMKII, koji pokreće signalne kaskade koje uključuju GTPaze Rho porodice, prvenstveno RhoA i Cdc42. Ovi putevi regulišu proteine koji vežu aktine, kao što su kofilin i profilin. Tokom prelazne faze, LIMK1 fosforilira ADF/kofilin, inhibirajući depolimerizaciju aktina, povećavajući volumen dendritskih spina i doprinoseći indukciji LTP-a.]] Na molekularnom nivou, STDP je prvenstveno posredovan N-metil-D-aspartat receptorima (NMDA receptori) koji se nalaze na postsinapsnoj membrani. Ovi receptori funkcionišu kao detektori slučajnosti: oni zahtijevaju i oslobađanje glutamata iz presinapsnog terminala i dovoljnu depolarizaciju postsinapsne membrane da bi se u potpunosti aktivirali. Kada su ovi uslovi ispunjeni - kao što je kada povratni akcijski potencijal slijedi sinapsni ulaz – NMDA receptorski kanal se otvara, omogućavajući kalcijskim ionima da uđu u postsinapsnu ćeliju.^[2][15]

Amplituda i trajanje kalcijskog influksa određuju smjer sinapsnih promjena. Brzi kalcijski tranzijenti visoke amplitude obično pokreću LTP putem aktivacije kalcij-senzitivnih kinaza, dok su niži, produženi nivoi kalcija povezani sa LTD, dijelom zbog aktivacije fosfataza.^[2][16] Pravilo vremena šiljaka stoga oblikuju intracelularne signalne kaskade koje prevode kalcijeve signale u dugoročne strukturne ili biohemijske promjene na sinapsi.

Iako su mehanizmi LTP-a relativno dobro shvaćeni, putevi koji leže u osnovi LTD-a zavisnog od vremena šiljaka mogu varirati. LTD može uključivati naponski zavisan ulazak kalcija kroz druge kanale, aktivaciju metabotropnih glutamatnih receptora ili oslobađanje retrogradnih glasnika kao što su endokanabinoidi. U nekim sinapsama, presinapsnii NMDA receptori također doprinose LTD-u moduliranjem oslobađanja neurotransmitera.^[16]

Specifičan oblik prozora učenja STDP-a - krivulje koja povezuje razliku u vremenu šiljaka sa sinapsnom promjenom - razlikuje se u različitim regijama mozga i tipovima ćelija. Mnoge sinapse pokazuju asimetrični prozor koji favorizira LTP za vrijeme prije-prije-poslije i LTD za vrijeme nakon-prije-poslije. Međutim, druge sinapse pokazuju simetrične, anti-Hebbove ili frekvencijski zavisne obrasce, posebno pod različitim neuromodulatornim uslovima ili u inhibitornim krugovima.^[1][4][17]

Većina ranih istraživanja STDP-a fokusirala se na ekscitatorne (glutamatergične) sinapse, ali plastičnost zavisna od vremena javlja se i na inhibitornim sinapsama. Međutim, pravila STDP-a na GABAergičkim sinapsama mogu se značajno razlikovati od njihovih ekscitatornih pandana. U mnogim slučajevima, inhibitorni STDP je anti-Hebbovska ili zavisan od težine na suprotan način. Naprimjer, u korteksnim krugovima, brzo rastući parvalbumin-pozitivni interneuroni koji sinapsiraju na piramidalne ćelije pokazuju promjene sinapsne snage zavisne od vremena. Kada se interneuron aktivira nešto prije postsinapsnog piramidalnog neurona, pružajući inhibiciju unaprijed, inhibitorna sinapsa je oslabljena, proces poznat kao inhibitorna dugoročna depresija. Nasuprot tome, ako se interneuron aktivira nakon ili sa dužim zakašnjenjem u odnosu na piramidalni neuron, sinapsa je ojačana, što rezultira inhibitornom dugoročnom potencijacijom.^[7][18]

Ovo je prvi put demonstrirano na neokorteksu glodara sa uparenim snimcima: gotovo sinhrono paljenje proizvelo je inhibitornu dugoročnu potencijaciju, ali ako je inhibitorni neuron konstantno vodio ekscitacijsku ćeliju za nekoliko milisekundi, veza je pretrpjela trajnu depresiju.^[7] Takva pravila vremena za inhibitorni STDP su u suštini jasnna slika klasičnog ekscitacijskog STDP-a i služe za modulaciju ekscitabilnosti kola. Jačanje inhibitorne sinapse kada se aktivira nakon ekscitacijskog neurona može se protumačiti kao pojačavanje inhibicije povratne sprege, dok njeno slabljenje kada se aktivira prije ekscitacijskog neurona smanjuje inhibiciju unaprijed, potencijalno omogućavajući ekscitacijskom neuronu da se lakše aktivira u budućnosti. Fiziološke uloge inhibitornog STDP-a se još uvijek razjašnjavaju. Čini se da je jedna važna funkcija fino podešavanje ekscitacijsko-inhibicijske ravnoteže u neuronskim mrežama. Pokazalo se da promjene zavisne od vremena na inhibitornim sinapsama doprinose plastičnosti senzorne mape. Naprimjer, u slušnom korteksu, plastičnost inhibitornih sinapsi koje slijede specifične protokole za određivanje vremena impulsa povezana je s remapiranjem preferencija neuronskih frekvencija, što implicira da inhibitorni STDP sudjeluje u iskustveno ovisnoj reorganizaciji receptivnih polja.^[19]

Štaviše, različiti molekularni mehanizmi leže u osnovi STDP-a na inhibitornim sinapsama. Za razliku od ekscitatornog LTP/LTD-a (često ovisnog o NMDA receptorima), inhibitorna dugoročna plastičnost može zahtijevati retrogradnu signalizaciju i neuromodulatore. U hipokampusnim CA1 piramidalnim ćelijama, utvrđeno je da STDP protokol koji inducira dugoročnu depresiju GABAergičkih sinapsi ovisi o oslobađanju endokanabinoida i aktivaciji presinapsnih M2 muskarinskih acetilholinskih receptora. U ovom slučaju, precizno tempirani postsinapsni šiljci pokreću sintezu endokanabinoida koji djeluju na CB1 receptore na interneuronskim terminalima, smanjujući oslobađanje GABA, mehanizam koji se sasvim razlikuje od NMDA-zavisnog ekscitatornog STDP-a.^[20][21] Takvi zahtjevi ističu da inhibitorni STDP često aktivira metaplastične faktore otvaranja (npr. holinergički tonus ili kanabinoidnu signalizaciju) da bi se dogodili.

Sveukupno, STDP u inhibitornim sinapsama dodaje važnu paradigmu plastičnosti: omogućava prilagođavanje inhibicije u neuronskim krugovima ovisno o aktivnosti, dopunjujući ekscitacijsku plastičnost i osiguravajući da se vrijeme inhibicije u odnosu na ekscitaciju može optimizirati kroz iskustvo.

Neuromodulatori snažno utiču na STDP, modificiranjem pravila vremena koja određuju da li je sinapsa ojačana ili oslabljena. Ove promjene zavise od širih stanja mozga, kao što su uzbuđenje, pažnja ili nagrada, omogućavajući da se sinapsna plastičnost prilagodi kontekstu ponašanja. Eksperimentalne studije su pokazale da prisustvo neuromodulatornih signala (kao što su dopamin, acetilholin, noradrenalin, serotonin itd.) može aktivirati ili promijeniti ishod STDP-a. Naprimjer, u hipokampusnim i kortikalnim presjecima, aktivacija β-adrenergičkih receptora može pretvoriti ono što bi normalno bilo LTD-inducirano vrijeme u neto LTP. Jedna studija je pokazala da primjena izoproterenola (β-adrenergičkog agonista) tokom STDP indukcijskog protokola ukida LTD koji bi se javio kada bi postsinapsni šiljci slijedili presinapsne šiljke (post-pre uparivanje), te umjesto toga rezultira potencijacijom za sve testirane intervale vremena šiljaka.^[22] U suštini, adrenergička neuromodulacija je produžila prozor potencijacije i spriječila LTD, zaobilazeći uobičajene vremenske zahtjeve. Ovo otkriće se poklapa sa širim principom: neuromodulatori koji aktiviraju cAMP/PKA puteve (poput norepinefrina putem β receptora ili dopamina putem D1 receptora) imaju tendenciju da usmjere siapsnuu plastičnost prema potencijaciji, dok drugi signali mogu usmjeriti prema depresiji.^[23]

Acetilholin i dopamin pružaju primjer sekvenne neuromodulacije STDP-a. Acetilholin (koji djeluje uglavnom putem muskarinskih receptora u prednjem mozgu) može usmjeriti STDP prema depresiji, naprimjer, snižavanjem praga za indukciju LTD-a ili sužavanjem LTP prozora. Ovo se može dogoditi tokom istraživačkih ili pažljivih stanja kada je acetilholin visok. Ako nakon toga slijedi nagrada ili značajan ishod, dopamin se oslobađa i može invertirati sinapsne promjene od depresije do potencijacije. U eksperimentima s hipokampusom, početno uslovljavanje u prisustvu acetilholina rezultiralo je slabljenjem sinapsi, ali naknadna primjena dopamina pretvorila je taj LTD u LTP.^[24] Štaviše, dopamin može proširiti vremenski prozor STDP-a za potencijaciju, pa čak i spasiti LTP ako se da ubrzo nakon uparivanja šiljaka, efektivno prenoseći signal vremena nagrade na STDP. Ova modulacijska sekvenca (ACh nakon čega slijedi dopamin) predložena je kao ćelijski mehanizam za povezivanje senzornih znakova ili radnji sa odgođenom nagradom, prvo omogućavajući sinapsama da se smanje, a zatim ih pojačavaju ako je ishod pozitivan.^[24]

Općenito, neuromodulatori omogućavaju plastičnost zavisnu od stanja: mozak može promovirati ili spriječiti STDP pod određenim uslovima. Naprimjer, u prisustvu holinergičkog tonusa (npr. tokom istraživanja u budnom stanju), neke korteksne sinapse možda neće potencirati sa STDP-om osim ako dopaminergički ili noradrenergički signali također ne ukazuju na događaj važan za ponašanje.^[23] Neuromodulacija STDP-a nije ograničena na klasične neurotransmitere; potencijalno se proteže na neuropeptide, hormone stresa i druge modulatore koji prilagođavaju neuronsku plastičnost. Ova dinamička regulacija osigurava da je STDP u stvarnim neuronskim krugovima kontekstualno osjetljiv. Sinapsne promjene se ne javljaju samo na osnovu vremena aktiviranja šiljaka, već i u kombinaciji s okruženjem uzbuđenja, pažnje i nagrade kod životinje, čime se sinapsna plastičnost povezuje s procesima učenja i motivacije.^[23]

Konceptualna osnova za plastičnost zavisnu od vremena aktiviranja šiljaka (STDP) vuče korijene iz rada kanadskog psihologa Donalda Hebba sredinom 20. stoljeća]. U svojoj knjizi iz 1949. godine, Organizacija ponašanja, Hebb je predložio da ponovljena i uporna aktivacija presinapsnog neurona doprinosi aktiviranju postsinapsnog neurona. Ova interakcija jača vezu između njih. Ovaj princip, sada poznat kao Hebbova teorija, često se sažima kao "ćelije koje se aktiviraju zajedno, povezuju se zajedno"".^[25] Iako je Hebbov okvir naglašavao istovremenu pojavu neuronske aktivnosti, nije uzeo u obzir precizan vremenski redoslijed neuronskog aktiviranja.

Već 1973. godine, M. M. Taylor je predložio teorijsko pravilo učenja u kojem bi sinapse bile ojačane ako bi presinapsni šiljak pouzdano prethodio postsinapsnom šiljku, a oslabljene ako bi vrijeme bilo obrnuto.^[26] On je sugerirao da bi takav vremenski osjetljiv mehanizam mogao podržati efikasnije kodiranje ulaznih obrazaca, iako ova ideja u to vrijeme nije dobila široku pažnju.

Eksperimentalne studije 1980-ih i početkom 1990-ih počele su direktnije istraživati vremensku zavisnost sinapsne plastičnosti. Posebno su W. B. Levy i O. Steward (1983) pokazali da vrijeme između pre- i postsinapsne aktivnosti može uticati na smjer sinapsne promjene.^[27] Naknadni rad Y. Dana i Mu-Ming Pooa (1992) na neuromuskularnim sinapsama, te D. Debannea, B. Gähwilera i S. Thompsona (1994) na hipokampusu, pokazao je da asinhrono sparivanje šiljaka može dovesti do dugoročne sinapsne depresije (LTD).^[28][29]

Moderni koncept STDP-a počeo je poprimati jasniji oblik kroz rad sredinom 1990-ih. Henry Markram, radeći u Bertovoj Sakmannovoj laboratoriji, koristio je dvostruke patch-clamp snimke kako bi pokazao da redoslijed aktiviranja šiljaka između dva povezana neurona može dvosmjerno modificirati sinapsnu snagu. Kada je presinapsni neuron aktiviran otprilike 10 milisekundi prije postsinapsnog neurona, veza je ojačana; obrnuti redoslijed doveo je do slabljenja. Iako su ovi nalazi ranije predstavljeni u sažecima i zbornicima radova s konferencija, formalno su objavljeni u 1997.^[30]

Ubrzo nakon toga, u značajnoj studiji iz 1998. godine, Guoqiang Bi i Mu-Ming Poo su sistematski mapirali vremenski zavisnu krivulju koja povezuje redoslijed pre- i postsinapsnih šiljaka sa veličinom i smjerom sinapsnih promjena u kultiviranim neuronima hipokampusa. Njihov rad je pokazao da male razlike u vremenu šiljaka - reda veličine desetina milisekundi - mogu izazvati ili dugoročnu potencijaciju (LTP) ili dugoročnu depresiju (LTD).^[5] Ova studija postala je temeljna referenca za ono što se sada prepoznaje kao kanonski "prozor učenja" STDP-a.

Od ovih ranih otkrića, STDP je potvrđen u širokom rasponu preparata, uključujući presjeke mozga i in vivo sisteme, kod različitih vrsta i regija mozga. Mehanizmi slični STDP-u uočeni su u vizualnom korteksu, hipokampusu, malom mozgu i neokorteksu, kao i u senzorno izazvanim odgovorima kod intaktnih životinja.^[31][32] Također je pokazano da se početno asimetrični vremenski prozor, uočen u ranim STDP studijama, može razvijati tokom vremena; naprimjer, jedna studija je pokazala da se simetričniji profil "samo za LTP" može pojaviti nekoliko dana nakon početne indukcije.^[33]

STDP se sada široko smatra ključnim biološkim mehanizmom koji podržava Hebbovo učenje, posebno tokom razvoja, gdje se smatra da usavršava neuronske krugove na osnovu iskustva.^[34][35]

Prema Hebbovom originalnom postulatu, sinaptička snaga se povećava kada presinaptički neuron uporno doprinosi aktiviranju postsinaptičkog neurona. Suprotno tome, sinapse slabe kada je aktivnost presinaptičkog neurona konstantno nepovezana sa postsinaptičkim aktiviranjem. Ovi principi se često pojednostavljuju mnemotehnikom: "ćelije koje se aktiviraju zajedno, povezuju se" i "nesinhronizovane, gube svoju vezu".^[25]

Međutim, Hebbova formulacija nije eksplicitno adresirala usmjerenost aktiviranja. Dva neurona koja se aktiviraju u isto vrijeme ne mogu zadovoljiti uzročno-posljedičnu vezu. Da bi doprinio aktiviranju postsinaptičkog neurona, presinaptički neuron mora se aktivirati neposredno prije njega. Eksperimentalne studije su potvrdile da je ovaj precizni vremenski odnos ključan za sinaptičku modifikaciju: kada se presinaptički šiljak pojavi neposredno prije postsinaptičkog, sinapsa je potencirana; Ako slijedi, sinapsa je depresivna.^[5][30]

Nadalje, čini se da STDP ne zavisi samo od vremena između pojedinačnih šiljaka, već i od konzistentnosti s kojom presinaptičko paljenje predviđa postsinaptičku aktivaciju. Ovo odražava princip kontingencije (teorija učenja), dobro poznat u klasičnom uslovljavanju: konzistentni prediktivni odnosi, a ne samo istovremeno pojavljivanje, neophodni su za robusno učenje.^[30]

Plastičnost zavisna od vremena šiljaka (STDP) djeluje u uskom vremenskom okviru - obično reda veličine desetina milisekundi - ipak je hipokampus sposoban da povezuje događaje koji se odvijaju tokom nekoliko sekundi, kao što je potrebno tokom formiranja epizodne memorije. Ova prividna neusklađenost u vremenskim skalama se dijelom pomiruje prisustvom theta talasa (4–8 Hz), ritmičke električne aktivnosti u hipokampusu koja organizuje neuronsko aktiviranje tokom aktivnog istraživanja i učenja.^[31]

Kako životinja doživljava niz događaja ili prelazi prostor, hipokampusne ćelije se aktiviraju u progresivno ranijim fazama svakog theta ciklusa, fenomen poznat kao fazna precesija. Ovo efektivno komprimuje vremenski raspoređene šiljke u uži prozor - poravnavajući ih unutar jednog theta ciklusa (~100–150 ms) - omogućavajući šiljcima iz sekvencno aktivnih neurona da padnu unutar STDP prozora.^[36]

U rekurentnim mrežama regije CA3, ovo fazno poravnanje omogućava jačanje sinapsnih veza između neurona koji predstavljaju susjedne elemente iskustva. STDP stoga može podržati formiranje uređenih memorijskih tragova selektivnim pojačavanjem veza, gdje presinapsna aktivnost dosljedno predviđa postsinapsno aktiviranje.^[37] Ovaj mehanizam pruža biološku osnovu za povezivanje diskretnih iskustava u koherentne epizode i može biti temelj uloge hipokampusa u kodiranju vremenske strukture pamćenja.^[31][37]

Principi STDP-a mogu se koristiti u obuci umjetnih neuronskih mreža sa šiljcima. Korištenjem ovog pristupa, težina veze između dva neurona se povećava ako je vrijeme u kojem se javlja presinapsni šiljak (Parsiranje nije uspjelo (sintaksna greška): {\displaystyle t_{pre} ) neposredno prije vremena postsinaptičkog šiljka (Parsiranje nije uspjelo (sintaksna greška): {\displaystyle t_{post} ), tj. Parsiranje nije uspjelo (sintaksna greška): {\displaystyle t = t_{post}-t_{pre} i ${\displaystyle t>0}$. Veličina povećanja težine zavisi od vrijednosti ${\displaystyle t}$ i eksponencijalno se smanjuje kako se vrijednost ${\displaystyle t}$ povećava, što je dato jednačinom: ${\displaystyle A_{+}\exp {\left({\frac {-t}{\tau _{+}}}\right)}}$

gdje ${\displaystyle A_{+}}$ je maksimalna moguća promjena i ${\displaystyle \tau _{+}}$ je vremenska konstanta.

Ako se dogodi suprotan scenario, tj. postsinapsni šiljak se pojavi prije presinapsnog, tada se težina smanjuje prema jednačini: ${\displaystyle A_{-}\exp {\left({\frac {t}{\tau _{-}}}\right)}}$

gdje${\displaystyle A_{-}}$and ${\displaystyle \tau _{-}}$ služe istoj funkciji definiranja maksimalne moguće promjene i vremenske konstante kao i prije.

Parametri koji definiraju profil raspada (${\displaystyle A_{+}}$,${\displaystyle A_{-}}$, itd.) ne moraju nužno biti fiksni na cijeloj mreži i različite sinapse mogu imati različite oblike povezane s njima.

Biološki dokazi sugeriraju da ovaj parni STDP pristup ne može dati potpuni opis biološkog neurona te su razvijeni napredniji pristupi koji promatraju simetrične triplete šiljaka (prije-post-prije, poslije-prije-post) i vjeruje se da su biološki vjerodostojniji.^[32]

Smatra se da STDP igra značajnu ulogu u nervni razvoj, posebno tokom kritičnih perioda kada je poboljšanje veza zavisno od aktivnosti veoma izraženo. U ranom postnonatusnom razvoju, mehanizmi sinapsne plastičnosti se privremeno poboljšavaju kako bi omogućili iskustvu da oblikuje neuronske krugove poput senzornih mapa. STDP pruža elegantno pravilo za takvo poboljšanje, a dokazi ukazuju na to da se svojstva STDP-a mijenjaju tokom razvoja kako bi podržala različite faze sazrijevanja krugova. U korteksu cijevi glodara (somatosenzorna mapa brkova), naprimjer, sinapse u početku pokazuju unimodalno pravilo vremena, u suštini sva korelirana aktivnost rezultira potencijacijom u prve dvije postnatalne sedmice. Tokom ove faze, svako uparivanje pre- i postsinapsnih šiljaka teži jačanju veze, što je u skladu sa razvojnim periodom stabilizacije sinapsi. Zatim, oko početka kritičnog perioda (otprilike 15 dana postnatalno), na ovim sinapsama se pojavljuje klasični dvosmjerni Hebbov STDP.^[38] Pojava Hebbovog, dvosmjernog STDP-a poklapa se sa sazrijevanjem lokalnih inhibitornih krugova, posebno parvalbumin-pozitivnih interneurona, koji izoštravaju vrijeme postsinapsnih šiljaka i ograničavaju vremenski prozor za plastičnost.^[39]

Ovaj razvojni prelazak sa "sve-na-potencijaciju" na "vremenski osjetljivu" plastičnost označava prelaz iz faze općeg jačanja povezanosti u fazu kompetitivnog usavršavanja. To je ključno za početak kritičnog perioda u korteksu bačve, jer novonastalo STDP pravilo omogućava fino slabljenje manje aktivnih inputa i jačanje dobro tempiranih inputa, oblikujući receptivna polja neurona sloja 2/3 kako bi bolje razlikovali inpute specifične za brkove.^[38][40]

U širem smislu, STDP je impliciran u plastičnosti kritičnog perioda u više moždanih regija. Tokom kritičnih perioda u vizualnom korteksu, naprimjer, vrijeme pre- i postsinapsne aktivnosti (vođene vizualnim iskustvom) vjerovatno doprinosi sinapsnoj konkurenciji koja je u osnovi plastičnosti očne dominacije i selektivnosti orijentacije.^[41][42] Fleksibilnost STDP-a izgleda da je veća kod juvenilnih mozgova, studije su otkrile da mlađe životinje mogu pokazivati veće promjene zavisne od vremena, dok kod zrelih kola isti STDP protokoli mogu proizvesti manje efekte osim ako neuromodulatorni uslovi ponovo ne omoguće plastičnost.^[41] Jedan od faktora koji doprinose tome je prevalencija NMDA receptora koji sadrže NR2B u ranom razvoju, što produžava trajanje sinapsnih struja i proširuje vremenski prozor za indukciju STDP-a.^[43] Druge razvojne promjene, poput jačanja perisomatske inhibicije i formiranja ekstracelularnih matriksnih struktura (npr. perineuronskih mreža), služe za sužavanje vremenskih prozora STDP-a i ograničavanje plastičnosti, doprinoseći zatvaranju kritičnog perioda.^[42][44]

Eksperimentalne manipulacije potvrđuju ove uloge: prerano povećanje inhibicije može zatvoriti kritični period i suzbiti STDP, dok smanjenje inhibicije ili odgađanje sazrijevanja kruga može produžiti plastično, STDP-permisivno stanje.^[42][45] Doprinos STDP-a razvojnoj plastičnosti također je podržan teorijskim modelima, koji pokazuju da su pravila zasnovana na vremenu dovoljna za poboljšanje topografskih mapa i receptivnih polja u ranim senzornim sistemima.^[46] Ukratko, STDP djeluje u skladu s razvojnim regulatornim procesima kako bi osigurao da se rano u životu sinaptičke veze uveliko ojačaju koreliranom aktivnošću, a kasnije, kako inhibicija sazrijeva, STDP postaje selektivniji, omogućavajući kritičnim iskustvima da fino podese sinapse i učvrste svojstva zrelih kola.

• Sinapsna plastičnost
• Didaktička organizacija

• Rumsey CC, Abbott LF (maj 2004). "Equalization of synaptic efficacy by activity- and timing-dependent synaptic plasticity". Journal of Neurophysiology. 91 (5): 2273–80. CiteSeerX 10.1.1.323.8776. doi:10.1152/jn.00900.2003. PMID 14681332.
• Debanne D, Gähwiler BH, Thompson SM (februar 1994). "Asynchronous pre- and postsynaptic activity induces associative long-term depression in area CA1 of the rat hippocampus in vitro". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (3): 1148–52. Bibcode:1994PNAS...91.1148D. doi:10.1073/pnas.91.3.1148. PMC 521471. PMID 7905631.
• Sjöström PJ, Turrigiano GG, Nelson SB (decembar 2001). "Rate, timing, and cooperativity jointly determine cortical synaptic plasticity". Neuron. 32 (6): 1149–64. doi:10.1016/S0896-6273(01)00542-6. PMID 11754844. S2CID 14092591.
• Senn W, Markram H, Tsodyks M (januar 2001). "An algorithm for modifying neurotransmitter release probability based on pre- and postsynaptic spike timing". Neural Computation. 13 (1): 35–67. doi:10.1162/089976601300014628. PMID 11177427. S2CID 9091640.
• Roberts PD, Bell CC (decembar 2002). "Spike timing dependent synaptic plasticity in biological systems". Biological Cybernetics. 87 (5–6): 392–403. doi:10.1007/s00422-002-0361-y. PMID 12461629. S2CID 8202648.
• Chechik G (juli 2003). "Spike-timing-dependent plasticity and relevant mutual information maximization". Neural Computation. 15 (7): 1481–510. CiteSeerX 10.1.1.118.4572. doi:10.1162/089976603321891774. PMID 12816563. S2CID 10483746.
• Lisman J, Spruston N (juli 2005). "Postsynaptic depolarization requirements for LTP and LTD: a critique of spike timing-dependent plasticity". Nature Neuroscience. 8 (7): 839–41. doi:10.1038/nn0705-839. PMID 16136666. S2CID 35555400.
• Sjöström, Jesper; Wulfram Gerstner (2010). "Spike-timing dependent plasticity". Scholarpedia. 5 (2): 1362. Bibcode:2010SchpJ...5.1362S. doi:10.4249/scholarpedia.1362. ISSN 1941-6016.
• Caporale, Natalia; Yang Dan (2008). "Spike Timing–Dependent Plasticity: A Hebbian Learning Rule". Annual Review of Neuroscience. 31 (1): 25–46. doi:10.1146/annurev.neuro.31.060407.125639. ISSN 0147-006X. PMID 18275283.
• Oertner, Thomas G. (2009). "How do synapses measure milliseconds?". Frontiers in Computational Neuroscience. 3: 7. doi:10.3389/neuro.10.007.2009. PMC 2692454. PMID 19564894.

• Spike-timing dependent plasticity - Scholarpedia