STAT5

STAT5
Identifikatori
Simbol?
NCBI gen6776
HGNC11366
OMIM601511
RefSeqNM_003152
UniProtP42229
Pretraga za
StruktureSwiss-model
DomeneInterPro
pretvarač signala i aktivator transkripcije 5B
bez okvira
STAT5B
Identifikatori
Simbol STAT5B
NCBI gen 6777
HGNC 11367
OMIM 604260
RefSeq NM_012448
UniProt P51692
Ostali podaci
Lokus Kr. 17 q11.2

Prenosilac signala i aktivator transkripcije 5 (STAT5) odnosi se na dva veoma slična proteina, STAT5A i STAT5B, koji su dio porodice STAT proteina koja broji sedam članova. Iako su STAT5A i STAT5B kodirani različitim genima, ovi proteini su 90% identični na nivou aminokiselina.[1] STAT5 proteini učestvuju u citosolnoj signalizaciji i u posredovanju ekspresije specifičnih gena.[2] Pokazano je da je abnormalna aktivnost STAT5 proteina usko povezana s velikim brojem ljudskih karcinoma,[3] a suzbijanje te abnormalne aktivnosti predstavlja aktivno područje istraživanja u medicinskoj hemiji.[4]

Aktivacija i funkcija

Da bi STAT5 proteini bili funkcionalni, prvo moraju biti aktivirani. Ovu aktivaciju sprovode kinaze koje su povezane s transmembranskim receptorima.[3]

  • Vezivanjem liganda za ove transmembranske receptore na vanjskoj strani ćelije dolazi do aktivacije kinaza.
  • Aktivirane kinaze dodaju fosfatnu grupu na specifični tirozin ostatak na receptoru.
  • STAT5 se zatim veže za te fosforilirane tirozin ostatke pomoću svog SH2 domena (STAT domeni prikazani su ispod).
  • Vezani STAT5 se zatim fosforilira od strane kinaze, pri čemu se fosforilacija događa na određenim tirozin ostacima na C-terminalnom dijelu proteina.
  • Fosforilacija uzrokuje da se STAT5 disocira (odvoji) od receptora.
  • Fosforilirani STAT5 zatim formira homodimere, STAT5-STAT5, ili heterodimere, STAT5-STATX, s drugim STAT proteinima. SH2 domeni STAT5 proteina ponovo se koriste za ovu dimerizaciju. STAT5 može također formirati homotetramere, obično u saradnji s histonskom metiltransferazom EZH2, i tada djeluje kao transkripcijski represor.[5]
Aktivacija STAT5.

U prikazanom putu aktivacije s lijeve strane, ligand koji učestvuje je citokin, a specifična kinaza odgovorna za aktivaciju je JAK. Dimerizirani STAT5 predstavlja aktivni oblik proteina, koji je spreman za translokaciju u jedro.

Kada se nađu u jedru, dimeri se vežu za STAT5 odgovorene elemente, pokrećući transkripciju specifičnih skupina gena. Povećana ekspresija gena posredovana STAT5 dimerima je zabilježena za gene koji su uključeni u:[2]

  • Kontrolisani rast i dioba ćelija, odnosno proliferacija ćelija
  • Programirana ćelijska smrt, odnosno apoptoza
  • Specijalizacija ćelija, odnosno diferencijacija
  • Upala (inflamacija)

Aktivirani STAT5 dimeri su, međutim, kratkotrajni i brzo se deaktiviraju. Deaktivacija može biti sprovedena direktnim putem, uklanjanjem fosfatnih grupa pomoću fosfataza kao što su, na primjer, PIAS ili SHP-2, ili indirektnim putem, koji uključuje smanjenje citokinske signalizacije.[6]

STAT5 i rak

Utvrđeno je da je STAT5 u ćelijama raka konstantno fosforiliran,[4] što znači da je protein uvijek prisutan u svom aktivnom obliku. Ova stalna aktivacija nastaje ili usljed mutacija ili usljed nepravilne ekspresije ćelijske signalizacije, što rezultira lošom regulacijom ili potpunim izostankom kontrole aktivacije transkripcije gena pod utjecajem STAT5. To dovodi do stalne i pojačane ekspresije tih gena. Na primjer, mutacije mogu dovesti do povećane ekspresije anti-apoptotičkih gena, čiji proizvodi aktivno sprječavaju ćelijsku smrt. Konstantno prisustvo ovih proizvoda očuvava ćeliju i pored toga što je postala kancerogena, što na kraju može dovesti do maligniteta ćelije.

Pristupi liječenju

Pokušaji liječenja ćelija raka sa stalno fosforiliranim STAT5 uključivali su i indirektnu i direktnu inhibiciju aktivnosti STAT5. Iako je više istraživanja urađeno na indirektnoj inhibiciji, ovaj pristup može dovesti do povećane toksičnosti u ćelijama, kao i do nespecifičnih efekata, koje je bolje kontrolisati direktnom inhibicijom.[4]

Indirektna inhibicija cilja kinaze povezane sa STAT5 ili proteaze koje izvršavaju terminalnu truncaciju proteina. Različiti inhibitori su dizajnirani da ciljaju različite kinaze:

  • Inhibicija BCR/ABL predstavlja osnovu djelovanja lijekova poput imatiniba.[7]
  • Inhibicija FLT3 se sprovodi lijekovima kao što je lestaurtinib.[8]
  • Inhibicija JAK2 se postiže lijekom CYT387, koji je bio uspješan u prekliničkim ispitivanjima i trenutno je u fazi kliničkih ispitivanja.[9]
Domene STAT proteina

Direktna inhibicija aktivnosti STAT5 koristi male molekule inhibitora koje sprječavaju pravilno vezivanje STAT5 za DNK ili ometaju pravilnu dimerizaciju. Inhibicija vezivanja za DNK ostvaruje se primjenom RNK interferencije,[10] antisens oligodeoksinukleotida[10] i kratkih hairpin RNK.[11] S druge strane, inhibicija pravilne dimerizacije postiže se korištenjem malih molekula koje ciljaju SH2 domen. Nedavna istraživanja u razvoju lijekova u ovoj oblasti pokazala su se posebno efikasnim.[12]

Reference

  1. ^ Grimley, P (1999). "Stat5a and Stat5b: fraternal twins of signal transduction and transcriptional activation". Cytokine & Growth Factor Reviews. 10 (2): 131–157. doi:10.1016/S1359-6101(99)00011-8.
  2. ^ a b Nosaka, T. (1. 9. 1999). "STAT5 as a molecular regulator of proliferation, differentiation and apoptosis in hematopoietic cells". The EMBO Journal. 18 (17): 4754–4765. doi:10.1093/emboj/18.17.4754. PMC 1171548.
  3. ^ a b Tan, S.-H.; Nevalainen, M. T (1. 6. 2008). "Signal transducer and activator of transcription 5A/B in prostate and breast cancers". Endocrine Related Cancer (jezik: engleski). 15 (2): 367–390. doi:10.1677/ERC-08-0013. ISSN 1351-0088.
  4. ^ a b c Cumaraswamy, Abbarna A.; Todic, Aleksandra; Resetca, Diana; Minden, Mark D.; Gunning, Patrick T. (2012). "Inhibitors of Stat5 protein signalling". Med. Chem. Commun. (jezik: engleski). 3 (1): 22–27. doi:10.1039/C1MD00175B. ISSN 2040-2503.
  5. ^ Mandal, Malay; Powers, Sarah E.; Maienschein-Cline, Mark; Bartom, Elizabeth T.; Hamel, Keith M.; Kee, Barbara L.; Dinner, Aaron R.; Clark, Marcus R. (30. 10. 2011). "Epigenetic repression of the Igk locus by STAT5-mediated recruitment of the histone methyltransferase Ezh2". Nature Immunology. 12 (12): 1212–1220. doi:10.1038/ni.2136. ISSN 1529-2916. PMC 3233979. PMID 22037603.
  6. ^ Shuai, K.; Halpern, J.; ten Hoeve, J.; Rao, X.; Sawyers, C. L. (18. 7. 1996). "Constitutive activation of STAT5 by the BCR-ABL oncogene in chronic myelogenous leukemia". Oncogene. 13 (2): 247–254. ISSN 0950-9232. PMID 8710363.
  7. ^ Druker, B. J.; Tamura, S.; Buchdunger, E.; Ohno, S.; Segal, G. M.; Fanning, S.; Zimmermann, J.; Lydon, N. B. (1996). "Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells". Nature Medicine. 2 (5): 561–566. doi:10.1038/nm0596-561. ISSN 1078-8956. PMID 8616716.
  8. ^ Levis, Mark; Allebach, Jeffrey; Tse, Kam-Fai; Zheng, Rui; Baldwin, Brenda R.; Smith, B. Douglas; Jones-Bolin, Susan; Ruggeri, Bruce; Dionne, Craig (1. 6. 2002). "A FLT3-targeted tyrosine kinase inhibitor is cytotoxic to leukemia cells in vitro and in vivo". Blood (jezik: engleski). 99 (11): 3885–3891. doi:10.1182/blood.V99.11.3885. ISSN 1528-0020.
  9. ^ Pardanani, A; Lasho, T; Smith, G; Burns, C J; Fantino, E; Tefferi, A (2009). "CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: in vitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients". Leukemia (jezik: engleski). 23 (8): 1441–1445. doi:10.1038/leu.2009.50. ISSN 0887-6924.
  10. ^ a b Behbod, Fariba; Nagy, Zsuzsanna S; Stepkowski, Stanislaw M; Karras, James; Johnson, Charlene R; Jarvis, W David; Kirken, Robert A (15. 10. 2003). "Specific Inhibition of Stat5a/b Promotes Apoptosis of IL-2-Responsive Primary and Tumor-Derived Lymphoid Cells". The Journal of Immunology (jezik: engleski). 171 (8): 3919–3927. doi:10.4049/jimmunol.171.8.3919. ISSN 0022-1767.
  11. ^ Nakashiro (1. 1. 1994). "Stat3 as a molecular target in RNA interference-based treatment of oral squamous cell carcinoma". Oncology Reports. 20 (4). doi:10.3892/or_00000085.
  12. ^ Page, Brent D. G.; Khoury, Haytham; Laister, Rob C.; Fletcher, Steven; Vellozo, Megan; Manzoli, Alessia; Yue, Peibin; Turkson, James; Minden, Mark D. (9. 2. 2012). "Small Molecule STAT5-SH2 Domain Inhibitors Exhibit Potent Antileukemia Activity". Journal of Medicinal Chemistry (jezik: engleski). 55 (3): 1047–1055. doi:10.1021/jm200720n. ISSN 0022-2623.

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.