Setelah ditahan di Bangkok, Leslie Chow (Ken Jeong) kabur dari penjara dengan dalih kerusuhan tahanan. Sementara itu, Alan Garner (Zach Galifianakis) membeli seekor jerapah yang sayangnya terpenggal kepalanya setelah menabrak jembatan rendah dan mengakibatkan tabrakan beruntun di jalan tol. Ayah Alan, yang murka karena tidak mau bertanggung jawab atas kesalahannya, meninggal dunia akibat serangan jantung. Setelah pemakaman dia, teman-teman Alan, Phil Wenneck (Bradley Cooper), Doug Billings (Justin Bartha), dan Stu Price (Ed Helms) mengetahui Alan meninggalkan terapi pengobatannya dan bertindak liar. Mereka berusaha mengintervensi dan Alan sepakat direhabilitasi di Arizona, hanya jika geng "Wolfpack" pergi bersamanya.
Dalam perjalanan ke Arizona, minivan Phil diserempet keluar jalan oleh truk sewaan dan mereka semua disandera. Mereka dipertemukan dengan Marshall (John Goodman) dan "Black Doug" (Mike Epps), kepala keamanannya. Ia memberitahu mereka bahwa Chow mencuri $21 juta dalam bentuk emas darinya (Marshall mencuri emas senilai $42 juta dari seorang syekh dari Abu Dhabi dan memasukannya ke dua truk, salah satunya dibajak Chow). Karena Alan satu-satunya orang yang masih berkomunikasi dengan Chow ditahan, Marshall membayangkan geng Wolfpack mampu menemukan Chow dan membawanya sekaligus emasnya kepada Marshall. Marshall menahan Doug sebagai jaminan dan memberikan mereka waktu tiga hari untuk mencari Chow.
Alan mendapatkan surel dari Chow dan mereka setuju bertemu di Tijuana, Meksiko. Stu dan Phil berusaha membius Chow, tetapi ketahuan dan mereka mengaku bekerja untuk Marshall. Chow setuju mengambil emasnya dari ruang bawah tanah sebuah vila Meksiko miliknya dulu. Stu, Alan, dan Phil pergi dengan Chow dan berhasil mengambil emas tersebut, namun Chow mengkhianati mereka, menyalakan lagi sistem keamanan rumah, dan kabur menggunakan minivan Phil. Mereka ditahan tetapi langsung dibebaskan secara misterius dan dibawa ke vila tadi untuk bertemu Marshall. Chow berbohong kepada mereka: Vila tersebut tidak pernah dimilikinya dan emas tadi adalah separuh yang belum dirampoknya dari Marshall.
Marshall menembak "Black Doug" karena gagal dan memberikan mereka dua hari untuk mencari Chow. Mereka melacak ponsel Phil yang tertinggal di minivan dan menemukannya di sebuah toko gadai di Las Vegas. Sang pemilik toko, Cassie (Melissa McCarthy), memberitahu bahwa Chow menukar sebuah batang emas dengan $18.000, lebih sedikit daripada nilai aslinya. Dengan memanfaatkan Jade (Heather Graham) sebagai penghubung, mereka menemukan Chow di kamar griya tawang di Caesars Palace. Ketika Phil dan Alan memergoki Chow, ia lompat dari kasino dan terbang dengan parasut ke The Strip.
Stu menangkap Chow dan menaruhnya di bagasi limusin yang diberikan Marshall. Mereka mengambil emasnya dan bertemu Marshall. Marshall menembaki bagasi limusin sambil mengira Chow sudah tewas dan membebaskan Doug. Ternyata, Alan sudah duluan membebaskan Chow, lalu Chow keluar dari limusin dan menembak Marshall dan anak buahnya. Ia membiarkan yang lainnya hidup karena Alan menyelamatkannya. Ia menawarkan mereka sebatang emas, namun ditolak dan mereka pulang. Sebelum pulang, Alan berkata bahwa ia tidak mau lagi berteman dengan Chow karena membawa pengaruh buruk. Ketika berhenti di toko gadai untuk melanjutkan perjalanan dengan minivan Phil, Alan berkencan dengan Cassie. Keduanya menikah 6 bulan kemudian. Sebagai bentuk tanggung jawab atas segala tindakannya, Alan keluar dari geng Wolfpack.
Pada adegan akhir kredit, pagi setelah pesta pernikahan, Stu, Alan, Cassie, dan Phil terlihat sudah mengadakan pesta liar lain. Mereka tidak ingat kejadian tersebut. Stu keluar dari kamar mandi sambil memakai implan payudara dan Alan ingat bahwa kue pernikahannya adalah hadiah dari Chow yang kemudian muncul telanjang dari kamar sebelah sambil tertawa dan memegang pedang samurai.
Pada awal Mei 2013, Warner Bros. menetapkan tanggal rilis The Hangover Part III pada hari Kamis, 23 Mei, sehari sebelum Universal Pictures merilis Fast & Furious 6, untuk memanfaatkan arus penonton akhir pekan saat Hari Peringatan di Amerika Serikat.[13]The Hangover Part III tayang perdana pada 20 Mei 2013 di Westwood Village Theater di Los Angeles, California.[14]
