Peta Antiokhia pada zaman Romawi dan Bizantin awal.
Kota ini didirikan sekitar akhir abad ke-4 SM oleh Seleukos I Nicator, salah satu jendral Alexander Agung, Antiokhia didirikan untuk menyaingi Alexandria. Aslinya kota ini dibangun dengan tata kota yang mirip dengan Alexandria di Mesir oleh arsitek Xenarius. Libanius menggambarkan gedung pertama dan tatanan kota ini (i. p. 300. 17). Benteng utama (citadel) terletak di Gunung Silpius. Kota itu terletak sebagian besar di tanah rendah di sebelah utara, dekat dengan sungai. Dua jalan berpilar berpotongan di tengah kota. Tidak lama kemudian kawasan ke-2 dibangun, di sebelah timurnya, oleh Antiokhos I, yang menurut tulisan Strabo, tampaknya dihuni penduduk asli, bukan orang Yunani. Kawasan ini ditutupi oleh dinding tembok sendiri.
Di sungai Orontes, sebelah utara kota, terdapat sebuah pulau besar dan di pulau ini Seleukos II Callinicus memulai kota bertembok ketiga, yang diselesaikan oleh Antiokhos III. Kawasan keempat dan terakhir ditambahkan oleh Antiokhos IV Epiphanes (175-164 SM); dan sejak itu Antiokhia dikenal sebagai Tetrapolis ("Empat kota"). Dari barat ke timur seluruhnya berdiameter sekitar 6 km dan sedikit lebih pendek dari utara ke selatan, di mana terdapat banyak taman.
