PROTAC

Комбинированная молекула выборочного протеолиза белка (англ. A proteolysis targeting chimera, PROTAC) — комбинированная молекула (гетеробифункциональная, химера) имеющая два фрагмента, соединённых линкером, и активирующая выборочный протеолиз целевого белка[1]. Первый фрагмент такой молекулы является лигандом целевого белка, а второй фрагмент лигандом фермента убиквитинлигаза Е3. Такая комбинированная молекула сближает, притягивает целевой белок к убиквитинлигазе Е3. Использование убиквитинлигаз Е3 (в том числе VBP1, MDM2, βTrCP1, Cereblon, cIAP1) позволяет подвергнуть целевой белок убиквитилированию и протеасомной деградации (схематический рисунок 1).

Для каждого целевого белка должен быть создан свой уникальный лиганд, подобран линкер оптимальной длины и выбран один из известных лигандов убиквитинлигазы Е3. На рисунке 2 приведен конкретный пример, когда неспецифичный ингибитор 144-х протеинкиназ, соединенный линкером с лигандом убиквитин лигазы Е3 (Сereblon) удаляет из протеома клетки сразу 144 различных протеинкиназы[2]. На рисунке 3 приведен пример PROTAC-молекулы, которая соединяет рецептор андрогенных гормонов (AR) с лигазой Е3 (Cereblon), что приводит к деградации рецептора (AR) и остановке роста опухоли. Эта молекула проходит клинические испытания, как лекарство при метастатическом раке простаты[3].

Поскольку молекулы PROTAC должны обладать только свойствами лигандов к целевым белкам, а не ингибиторами, то не нужно поддерживать их высокие концентрации в организме для успешной фармакотерапии. После того как молекула PROTAC выполнила действие с одним белком она повторно используется для атаки на другую копию этого белка, то есть работает как катализатор[4]. Это позволяет избежать побочных эффектов, присущих классическим молекулам-лекарствам[3].

Однако подобный подход, вероятно, ограничен целевыми белками, которые можно удалить из живой клетки. Сейчас представляется возможным удалить из клетки мутантные белки приводящие к опухолевому росту, нейродегенерации, метаболическим искажениям и пр.[1][3]

Подобный подход является одним из нескольких методов целевого изменения протеома клетки.

Примечания

  1. ↑ 1 2 Cecchini C, Pannilunghi S, Tardy S and Scapozza L. [Frontiers in Chemistry. From Conception to Development: Investigating PROTACs Features for Improved Cell Permeability and Successful Protein Degradation. REVIEW.] // Frontiers. — 2021. — 31 марта (т. 20). — С. 1—23. — ISSN 2296-2646. — doi:10.3389/fchem.2021.672267.
  2. ↑ https://www.acs.org/content/acs/en/acs-webinars.html (2018). Дата обращения: 16 мая 2021. Архивировано 11 мая 2021 года.
  3. ↑ 1 2 3 Békés, M., Langley, D.R., Crews, C.M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. (англ.) // Nature Reviews Drug Discovery : журнал. — 2022. — March (vol. 21). — P. 181-200.
  4. ↑ Salerno A., Seghetti F., Caciolla J., Uliassi E., Testi E., Guardigni M., Roberti M., Milelli A., Bolognesi M. L. Enriching Proteolysis Targeting Chimeras with a Second Modality: When Two Are Better Than One. (англ.) // Journal Of Medicinal Chemistry. — 2022. — 28 July (vol. 65, no. 14). — P. 9507—9530. — doi:10.1021/acs.jmedchem.2c00302. — PMID 35816671. [исправить]

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.