DISC1

Disrupted In Schizophrenia 1
Обозначения
Символы DISC1
Entrez Gene 27185
HGNC 2888
OMIM 605210
RefSeq NM_001012959
UniProt Q9NRI5
Другие данные
Локус 1-я хр. , 1q42.1
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?

DISC1 или Disrupted In Schizophrenia 1 («Нарушенный при шизофрении-1») — белок, кодируемый одноимённым геном. Мутации, нарушающие функционирование белка, связаны как с шизофренией, так и с другими психическими расстройствами.[1] При их воспроизведении в животных моделях обнаруживаются типичные для шизофрении отклонения.[2] Нарушение молекулярных взаимодействий, в которых участвует DISC1, может играть роль в развитии шизофрении, биполярного расстройства и депрессии.[3] Исследования сцепленного наследования и полиморфизмов противоречивы и говорят о незначительном вкладе функциональных вариантов гена в общий риск развития шизофрении.[4]

Механизм действия белка DISC1 активно исследуется. Известно, что DISC1 взаимодействует с несколькими белками, регулирующими рост клеток, их передвижение, рост аксонов, участвует в транспорте белков в аксональные окончания,[5] а также регулирует активность фермента PDE4B.[6] Пик концентрации DISC1 в мозге наблюдается на поздних фетальных стадиях, в период развития коры головного мозга.

Структура

Ген DISC1 кодирует белок, предположительно состоящий из 854 аминокислот. Белок DISC1 содержит глобулярный N-терминальный домен и спиралевидный C-терминальный домен, способный образовывать суперспираль при взаимодействии с другими белками.

Механизм действия

Часть интерактома (карты возможных взаимодействий) DISC1. Из работы Hehhan и Porteous, 2009.

DISC1 выполняет множество функций, не все из них открыты на сегодняшний день. Воссоздание полного механизма действия осложняется разнообразием взаимодействий DISC1 с другими белками.[7] Одна из важнейших функций белка заключается в присоединении нескольких белковых комплексов к моторному белку кинезин-1, переносящему эти комплексы в аксональные окончания.[5][8]Известны несколько белков, переносимых DISC1: LIS1, NUDEL и 14-3-3ε, объединяющиеся в группу, и Grb2. Привязывая комплекс LIS1/NUDEL/14-3-3ε или белок Grb2 к кинезину, DISC1 обеспечивает их транспорт к "+"-концам микротрубочек, а следовательно, и к дальним концам аксонов. Указанные белки необходимы для удлинения и поддержания функций аксона. Grb2 служит внутриклеточным посредником сигналов, получаемых рецепторами факторов роста (полное название белка – Growth factor Receptor-Bound 2). LIS1 отвечает за формирование мозга, при мутации LIS1 нарушаются процессы нейрональной миграции, транслокации ядра, нейронального позиционирования, приводя к лиссенцефалии. Белок DISC1 присоединяется к кинезину отрезком, содержащим N-окончание, а к транспортируемым белкам – отрезком, содержащим C-окончание.

История

В 1990 году при генетическом исследовании Шотландской семьи, в которой на протяжении нескольких поколений отмечалось большое количество психических заболеваний, была обнаружена хромосомная транслокация, ассоциированная с психотическими расстройствами.[9] В 2000 Millar et. al. изолировали и секвенировали транслокацию, обнаружили два нарушенных ею гена и дали им названия – DISC1 и DISC2.[10] Ген DISC2 кодирует структурную молекулу РНК, являющуюся антисенсом к DISC1; его предположительная роль – регулировка экспрессии первого гена.

В 2002 году был клонирован и изучен мышиный белок DISC1, на 56% идентичный человеческому.[11]

Связь некоторых полиморфизмов DISC1 с повышенным риском развития шизофрении, обнаруженная впервые при генетическом анализе населения Шотландии, была позднее отмечена в исследованиях населения Финляндии, Японии, Тайваня. Данные исследований противоречивы, и при крупном полногеномном сканировании воздействие предположительных риск-вариаций DISC1, а также других генов риска, остаётся незначительным.[12]

По состоянию на конец 2006 года, несколько групп были заняты разработкой и изучением DISC1-трансгенных и нокаутных мышей.[13] В начале 2007 года была раскрыта вспомогательная роль DISC1 в транспорте белков, необходимых для удлинения аксонов. Нарушение этого механизма может составлять часть этиологии шизофрении и других психических расстройств.

Роль в заболеваниях

Ряд заболеваний психики, в том числе шизофрения, биполярное расстройство и депрессия, могут быть связаны с нарушениями взаимодействий, в которых участвует DISC1.[3]

Животные в качестве генетических моделей патологии DISC1

Мышиный ген DISC1 и кодируемый им белок, состоящий из 851 аминокислоты и на 56% идентичный человеческому, исследуются с 2002 года.[11] Изучение мутаций DISC1 у грызунов крайне важно для понимания механизмов развития шизофрении. Моделирование нарушений DISC1, аналогичных человеческим, вызывает, как считается, эндофенотипные черты шизофрении.[14] Это нарушения рабочей памяти, процессов нейропластичности, морфологические отклонения, увеличение желудочков мозга.[2]

См. также

Рекомендуемая литература

  • В открытом доступе: обзор "Локус DISC в психических заболеваниях". Chubb et al., 2008.[3]

Ссылки

Примечания

  1. ↑ Blackwood D.H., Fordyce A., Walker M.T., St Clair D.M., Porteous D.J., Muir W.J. Schizophrenia and affective disorders--cosegregation with a translocation at chromosome 1q42 that directly disrupts brain-expressed genes: clinical and P300 findings in a family (англ.) // Am. J. Hum. Genet.[англ.] : journal. — 2001. — August (vol. 69, no. 2). — P. 428—433. — PMID 11443544.
  2. ↑ 1 2 3 Hikida T., Jaaro-Peled H., Seshadri S., et al. Dominant-negative DISC1 transgenic mice display schizophrenia-associated phenotypes detected by measures translatable to humans (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2007. — September (vol. 104, no. 36). — P. 14501—14506. — doi:10.1073/pnas.0704774104. — PMID 17675407.
  3. ↑ 1 2 3 Chubb J.E., Bradshaw N.J., Soares D.C., Porteous D.J., Millar J.K. The DISC locus in psychiatric illness // Mol. Psychiatry[англ.]. — 2008. — Январь (т. 13, № 1). — С. 36—64. — doi:10.1038/sj.mp.4002106. — PMID 17912248.
  4. ↑ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for DISC1 Архивировано 21 февраля 2009 года. - "Обзор всех опубликованных генетических исследований по роли DISC1 в развитии шизофрении", база данных SZGene.
  5. ↑ 1 2 3 Taya S., Shinoda T., Tsuboi D., et al. DISC1 regulates the transport of the NUDEL/LIS1/14-3-3epsilon complex through kinesin-1 (англ.) // J. Neurosci.[англ.] : journal. — 2007. — January (vol. 27, no. 1). — P. 15—26. — doi:10.1523/JNEUROSCI.3826-06.2006. — PMID 17202468.
  6. ↑ Millar J.K., Pickard B.S., Mackie S., et al. DISC1 and PDE4B are interacting genetic factors in schizophrenia that regulate cAMP signaling (англ.) // Science : journal. — 2005. — November (vol. 310, no. 5751). — P. 1187—1191. — doi:10.1126/science.1112915. — PMID 16293762.
  7. ↑ Camargo L.M., Collura V., Rain J.C., et al. Disrupted in Schizophrenia 1 Interactome: evidence for the close connectivity of risk genes and a potential synaptic basis for schizophrenia (англ.) // Mol. Psychiatry[англ.] : journal. — 2007. — January (vol. 12, no. 1). — P. 74—86. — doi:10.1038/sj.mp.4001880. — PMID 17043677.
  8. ↑ 1 2 Shinoda T., Taya S., Tsuboi D., et al. DISC1 regulates neurotrophin-induced axon elongation via interaction with Grb2 (англ.) // J. Neurosci.[англ.] : journal. — 2007. — January (vol. 27, no. 1). — P. 4—14. — doi:10.1523/JNEUROSCI.3825-06.2007. — PMID 17202467.
  9. ↑ St Clair D., Blackwood D., Muir W., et al. Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1990. — July (vol. 336, no. 8706). — P. 13—6. — PMID 1973210.
  10. ↑ Millar J.K., Wilson-Annan J.C., Anderson S., et al. Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia (англ.) // Hum. Mol. Genet.[англ.] : journal. — 2000. — May (vol. 9, no. 9). — P. 1415—1423. — PMID 10814723.
  11. ↑ 1 2 Ma L., Liu Y., Ky B., Shughrue P.J., Austin C.P., Morris J.A. Cloning and characterization of Disc1, the mouse ortholog of DISC1 (Disrupted-in-Schizophrenia 1) (англ.) // Genomics : journal. — 2002. — December (vol. 80, no. 6). — P. 662—672. — PMID 12504857. Архивировано 2 июня 2018 года.
  12. ↑ Sanders A.R., Duan J., Levinson D.F., et al. No significant association of 14 candidate genes with schizophrenia in a large European ancestry sample: implications for psychiatric genetics (англ.) // American Journal of Psychiatry : journal. — 2008. — April (vol. 165, no. 4). — P. 497—506. — doi:10.1176/appi.ajp.2007.07101573. — PMID 18198266.
  13. ↑ Ishizuka K., Paek M., Kamiya A., Sawa A. A review of Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1): neurodevelopment, cognition, and mental conditions (англ.) // Biol. Psychiatry[англ.] : journal. — 2006. — June (vol. 59, no. 12). — P. 1189—1197. — doi:10.1016/j.biopsych.2006.03.065. — PMID 16797264.
  14. ↑ 1 2 Kvajo M., McKellar H., Arguello P.A., et al. A mutation in mouse Disc1 that models a schizophrenia risk allele leads to specific alterations in neuronal architecture and cognition (недоступная ссылка — история) (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2008. — May (vol. 105, no. 19). — P. 7076—7081. — doi:10.1073/pnas.0802615105. — PMID 18458327.

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.