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ベムラフェニブ

ベムラフェニブ
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Zelboraf
Drugs.com monograph
MedlinePlus a612009
ライセンス EMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類
  • AU: D
  • US: D
法的規制
データベースID
CAS番号
 918504-65-1
ATCコード L01XE15 (WHO)
PubChem CID: 42611257
ChemSpider 24747352 チェック
UNII 207SMY3FQT
KEGG D09996  チェック
ChEMBL CHEMBL1229517
別名 PLX4032, RG7204, RO5185426
化学的データ
化学式C23H18ClF2N3O3S
分子量489.92 g/mol
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ベムラフェニブ（Vemurafenib）はB-Raf酵素阻害剤であり、根治不能な進行期悪性黒色腫の治療に用いられる[1]。商品名ゼルボラフ。開発コードRG7204。

承認

ベムラフェニブはfragment-based lead discovery（FBLD）の手法で開発された最初の医薬品として[2]、切除不能あるいは転移性メラノーマの治療に対して2011年8月にFDAに承認された[3]。ベムラフェニブはその後カナダ保健省に2014年2月に承認され[4]、同年同月、欧州委員会にBRAF-V600変異を有する切除不能または転移を有するメラノーマ成人患者への単剤治療に対して承認された[5]。日本でも2014年12月、「BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫」に対して承認された[6]。

作用機序

ベムラフェニブは悪性黒色腫細胞のアポトーシスを誘導する[7]。ベムラフェニブはB-Raf遺伝子（英語版）がV600E変異を有する場合にMAPK/ERKシグナル伝達経路（英語版）上のB-Raf/MEK段階を阻害する。

ベムラフェニブはBRAF V600E変異（B-Raf蛋白質の600位のアミノ酸がバリンからグルタミン酸に変化している）を有する場合にのみ作用する。メラノーマの約60%にこの変異が存在する。またより稀なBRAF V600K変異に対しても有効である。これらの変異のないメラノーマ細胞はベムラフェニブによる阻害を受けず、逆に腫瘍の成長を加速させる[8][9]。

抵抗性

ベムラフェニブに対する抵抗性（約40%に現れる）の機序について、下記の3つの事実が明らかになっている。

  • 細胞表面に血小板由来増殖因子β受容体（PDGFRB）が過剰発現し、細胞生存のための別経路となる。
  • 別の腫瘍遺伝子であるNRAS（英語版）変異が正常BRAF生存経路を再活性化させる[10]。
  • 間質細胞から肝細胞増殖因子（HGF）が分泌される[11][12]。

臨床試験

最初の第I相臨床試験では、ベムラフェニブ（海外での開発コード：PLX4032）は進行メラノーマ患者16人の半数以上の患者で癌細胞が著明に縮小し、比較群に比べて生存期間中央値が6か月延長した[13][14][15][16]。第2の第I相臨床試験はB-RafにV600E変異を有する患者を対象に実施され、約80%の患者で完全奏効または部分奏効したが、縮小効果は2か月から18か月しか継続しなかった[17]。

2010年初め、固形癌に対する第I相臨床試験[18]ならびに転移を有するメラノーマに対する第II相臨床試験[19]が開始された。同時に転移を有する未治療のメラノーマに対する第III相臨床試験（ダカルバジンとの比較試験）が開始された[20]。

2011年6月、第III相臨床試験（BRAF変異メラノーマを対象としたBRIM3試験）が成功したとの結果が公表された[21]。2012年に良好な結果が追加されている[22]。

さらにGDC-0973（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MAPKK）阻害薬）との併用試験等の臨床試験が企画されている[21]。

副作用

最大耐用量 (MTD) は960mg×2回/日であり、皮膚障害の外科的切除が必要な症例があった[1]。132人の患者が登録されたBRIM2試験で多く見られた副作用は関節痛 (58%) 、発赤 (52%) 、光線過敏症 (52%) であった。副作用管理のために投与量の調節が必要となった患者は45%であったが、1日投与量の中央値はMTDの91% に相当する1,750mg（1日量）であった[23]。

添付文書に記載されている重大な副作用は、

  • 皮膚有棘細胞癌 (18.7%) 、ケラトアカントーマ (10.6%) 、ボーエン病 (0.6%) 、扁平上皮癌（皮膚以外）、原発性悪性黒色腫 (1.1%) などの二次発癌、
  • アナフィラキシー、過敏症 (0.9%) 、皮膚粘膜眼症候群 (0.3%) 、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis、略称:TEN）、多形紅斑 (0.3%) 、紅皮症（剥脱性皮膚炎など）(0.9%) 、薬剤性過敏症症候群、
  • QT間隔延長 (2.0%) 、肝不全、肝機能障害 (2.0%) 、黄疸

である[24]（頻度未記載は頻度不明）。

出典

  1. ^ a b PDB: 3OG7​; Bollag G, Hirth P, Tsai J, Zhang J, Ibrahim PN, Cho H, Spevak W, Zhang C, Zhang Y, Habets G, et al. (September 2010). “Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma”. Nature 467 (7315): 596–599. doi:10.1038/nature09454. PMC 2948082. PMID 20823850. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948082/. 
  2. ^ Bollag G, Tsai J, Zhang J, Zhang C, Ibrahim P, Nolop K, Hirth P (November 2012). “Vemurafenib: the first drug approved for BRAF-mutant cancer”. Nat Rev Drug Discov 11 (11): 873–86. doi:10.1038/nrd3847. PMID 23060265. 
  3. ^ "FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer" (Press release). Genentech. 2011年8月17日閲覧。
  4. ^ Notice of Decision for ZELBORAF Archived 2012年5月2日, at the Wayback Machine.
  5. ^ Hofland P (2012年2月20日). “First Personalized Cancer Medicine Allows Patients with Deadly Form of Metastatic Melanoma to Live Significantly Longer”. Onco'Zine. The International Cancer Network. 2012年4月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年12月7日閲覧。
  6. ^ “【BRAF阻害剤「ゼルボラフ」コンパニオン診断薬「コバス BRAF V600変異検出キット」の製造販売承認取得について”. 中外製薬 (2014年12月26日). 2015年3月5日閲覧。
  7. ^ Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C (May 2008). “BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells”. Mol. Cancer Res. 6 (5): 751–9. doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-2001. PMID 18458053. 
  8. ^ Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S (February 2010). “RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth”. Nature 464 (7287): 431–5. doi:10.1038/nature08833. PMID 20130576. 
  9. ^ Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M (February 2010). “PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells”. Pigment Cell Melanoma Res 23 (2): 190–200. doi:10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x. PMC 2848976. PMID 20149136. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2848976/. 
  10. ^ Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS (November 2010). “Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation”. Nature 468 (7326): 973–977. doi:10.1038/nature09626. PMC 3143360. PMID 21107323. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3143360/. 非専門家向けの内容要旨 – Genetic Engineering & Biotechnology News. 
  11. ^ Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, Davis A, Mongare MM, Gould J, Frederick DT, Cooper ZA, Chapman PB, Solit DB, Ribas A, Lo RS, Flaherty KT, Ogino S, Wargo JA, Golub TR (July 2012). “Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion”. Nature 487 (7408): 500–4. doi:10.1038/nature11183. PMID 22763439. 
  12. ^ Wilson TR, Fridlyand J, Yan Y, Penuel E, Burton L, Chan E, Peng J, Lin E, Wang Y, Sosman J, Ribas A, Li J, Moffat J, Sutherlin DP, Koeppen H, Merchant M, Neve R, Settleman J. (July 2012). “Widespread potential for growth-factor-driven resistance to anticancer kinase inhibitors.”. Nature 487 (7408): 505–9. doi:10.1038/nature11249. PMID 22763448. 
  13. ^ “Drug hope for advanced melanoma”. BBC News. (2009年6月2日). http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/8076743.stm 2009年6月7日閲覧。 
  14. ^ Harmon, Amy (2010年2月21日). “A Roller Coaster Chase for a Cure”. The New York Times. http://www.nytimes.com/2010/02/22/health/research/22trial.html 
  15. ^ Garber K (December 2009). “Melanoma drug vindicates targeted approach”. Science 326 (5960): 1619. doi:10.1126/science.326.5960.1619. PMID 20019269. 
  16. ^ Flaherty K. “Phase I study of PLX4032: Proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer”. 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000). 2014年12月7日閲覧。
  17. ^ Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB (August 2010). “Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma”. N. Engl. J. Med. 363 (9): 809–19. doi:10.1056/NEJMoa1002011. PMID 20818844. 非専門家向けの内容要旨 – Corante: In the Pipeline. 
  18. ^ “Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors”. ClinicalTrials.gov. 2014年12月7日閲覧。
  19. ^ “A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma”. ClinicalTrials.gov (2010年2月15日). 2014年12月7日閲覧。
  20. ^ "Plexxikon Announces First Patient Dosed in Phase 3 Trial of PLX4032 (RG7204) for Metastatic Melanoma" (Press release). Plexxiko. 8 January 2010.
  21. ^ a b “Plexxikon and Roche Report Positive Data from Phase III BRAF Mutation Melanoma Study”. (6 June 2011). http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/plexxikon-and-roche-report-positive-data-from-phase-iii-braf-mutation-melanoma-study/81245246/ 
  22. ^ “Vemurafenib Improves Overall Survival in Patients with Metastatic Melanoma”. 2014年12月7日閲覧。
  23. ^ “BRIM-2 Upholds Benefits Emerging with Vemurafenib in Melanoma”. Oncology & Biotech News 5 (7). (July 2011). http://www.onclive.com/publications/obtn/2011/july-2011/BRIM-2-Upholds-Benefits-Emerging-with-Vemurafenib-in-Melanoma. 
  24. ^ “ゼルボラフ錠240mg 添付文書” (2015年10月). 2016年6月29日閲覧。
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