Seine Kindheit verbrachte Ruffalo in Wisconsin. Im Teenageralter zog er mit seinen Eltern, einem Maler und einer Friseurin, und seinen drei Geschwistern nach San Diego. Nach dem Besuch der Highschool folgte ein Studium am Stella Adler Conservatory in Los Angeles.
Obwohl er bereits neun Jahre als Bühnenschauspieler tätig war, erlangte er erst im Jahr 2000 durch seine Rolle in dem Film You Can Count on Me größere Bekanntheit, weitere Filmproduktionen folgten. 2002 war Ruffalo für den Film Signs – Zeichen vorgesehen, als bei ihm ein Gehirntumor diagnostiziert wurde. Trotz Komplikationen nach der Operation ist er mittlerweile wieder vollständig genesen. Er spielte seitdem in weiteren erfolgreichen Kinofilmen wie Collateral und Vergiss mein nicht! mit. Für seine Nebenrolle in der Komödie The Kids Are All Right aus dem Jahr 2010 war er für einen Oscar nominiert. Für weitere Nebenrollen in Bennett Millers Filmdrama Foxcatcher (2014), dem Journalisten-Drama Spotlight (2015) und dem Spielfilm Poor Things (2023) wurde er erneut mit Oscar-Nominierungen bedacht.
Seit Juni 2000 ist Mark Ruffalo mit der fünf Jahre jüngeren französisch-amerikanischen Schauspielerin Christina Sunrise Coigney verheiratet. Die beiden sind Eltern eines Sohnes (* 2001) und zweier Töchter (* 2005 und 2007).
Ruffalos zwei Jahre jüngerem Bruder Scott wurde Anfang Dezember 2008 in den Kopf geschossen, er starb eine Woche nach dem Vorfall.[4][5]
Im Jahr 2001 wurde bei Ruffalo ein gutartiger Hirntumor (Akustikusneurinom) nachgewiesen. Nach dessen Entfernung und einer einjährigen Lähmung ist Ruffalo auf seiner linken Gehörseite taub.
Filmografie (Auswahl)
1994: Ein Mountie in Chicago(Due South, Fernsehserie, Folge 1x09 A Cop, a Mountie, and a Baby)
2014: Hervorragender Fernsehfilm („Outstanding Television Movie“) für The Normal Heart
2020: Hervorragender Hauptdarsteller in einer Miniserie oder einem Fernsehfilm („Outstanding Lead Actor in a Miniseries or a Movie“) für I Know This Much Is True
Nominierung
2014: Hervorragender Hauptdarsteller in einer Miniserie oder einem Fernsehfilm („Outstanding Lead Actor in a Miniseries or a Movie“) für The Normal Heart
2011: Bester Nebendarsteller für The Kids Are All Right
2015: Bester Nebendarsteller für Foxcatcher
2016: Bester Nebendarsteller für Spotlight
Trivia
Die Filme The Adam Project von 2022 und 30 über Nacht von 2004 basieren beide auf Zeitreisen und weisen viele Parallelen auf. Jennifer Garner und Mark Ruffalo spielen in beiden Filmen, die etwa 18 Jahre auseinanderliegen, ein Paar.
