Meskipun Peña telah menjadi produksi independen sejak 1994, penampilan terobosannya datang dalam dua Best PictureOscar-kemenangan Paul Haggis-film-film yang ditulis, Million Dollar Baby (2004) dan Crash (2004). Yang pertama disutradarai oleh Clint Eastwood, dan yang terakhir disutradarai oleh Haggis. Meskipun kedua film tersebut mendapat pujian kritis, Peña mendapat perhatian atas penampilannya yang sangat emosional Crash. Tahun berikutnya, dia muncul di Golden Globe-seri kemenangan The Shield. Dia membintangi Oliver Stone film berdasarkan Serangan 11 September 2001, World Trade Center. Dia juga memiliki peran kecil Alejandro González Iñárritu film Babel. Ini memberinya perbedaan langka karena tampil dalam tiga film nominasi Oscar berturut-turut.
Peña sebagai Pembawa Acara Cesar E. Chavez Memorial pada tahun 2012
Pada tahun 2006, Peña membintangi HBO film Walkout sebagai Sal Castro, seorang guru sekolah menengah Meksiko-Amerika yang menginspirasi sekelompok East L.A. siswa sekolah menengah untuk diperjuangkan Chicano hak.
Pada tahun 2015, Peña adalah pemain utama dari pemeran ansambel untuk perannya di atas pesawat luar angkasa Ares-III ke Mars, dalam film pemenang penghargaan Ridley Scott film ilmiah The Martian.
Peña membintangi 12 Strong di samping Chris Hemsworth. Dia juga membintangi remake 2018 dari A Wrinkle in Time, di mana dia memainkan antagonis utama, The IT, dalam wujud manusianya (dikenal sebagai "Red").[12] Pada tahun 2020, Peña berperan sebagai Tuan Roarke yang misterius dan penuh teka-teki dalam prekuel yang disorot secara kritis Fantasy Island (Film)[13]
Televisi
Pada Desember 2017, dilaporkan bahwa Peña telah bergabung dengan para pemeran Narcos untuk musim keempat mendatang.[14] Belakangan terungkap bahwa musim keempat akan menjadi seri baru, Narcos: Mexico, dengan Peña dibintangi sebagai DEA agen Kiki Camarena.[15]
Akting suara
Peña menyuarakan karakter Ricky di FX komedi animasi Chozen. Di dalam Turbo, dia menyuarakan Tito. Dia juga mengisi vokal untuk karakter Marguerite (dalam episode tersebut "Hot Water") untuk serial animasi populer American Dad!.
Musik
Pada tahun 2005, Peña membentuk band rock Los Angeles Nico Vega, dinamai menurut ibunya, Nicolasa. Dia meninggalkan band pada tahun 2007 untuk berkonsentrasi pada karir aktingnya, tetapi ikut menulis lagu tersebut "Beast", yang mencapai No. 26 di Billboard Bagan Lagu Hot Rock. Peña membintangi video yang dibuat untuk Midlake melacak "Bethel Woods", yang tayang perdana pada 12 Januari 2022.
