Pada tahun 1939 dan 1940, Dr. Wigner memainkan peran utama dalam menggerakkan Proyek Manhattan, untuk membuat bom atom. Antara tahun 1942—1945, ia bekerja di Proyek Manhattan di Universitas Chicago. Wigner merasa sedih melihat bom atom tersebut dijatuhkan di Hiroshima dan Nagasaki; namun, ia tetap menjadi pembela militer Amerika Serikat. Dr. Wigner tetap memikirkan kerjanya pada bom atom sebagai senjata pertahanan, dan kemudian ia menjadi tokoh utama dalam bidang pertahanan sipil.
Antara tahun 1946—1947, Wigner diangkat sebagai Direktur Riset dan Pengembangan di Laboratorium Clinton. Antara tahun 1952—1957, ia adalah anggota Komite Penasihat Umum dalam Komisi Energi Atom Amerika Serikat.
