* Penampilan dan gol di klub senior hanya dihitung dari liga domestik dan akurat per 16:14, 13 Mei 2023 (UTC) ‡ Penampilan dan gol di tim nasional akurat per 19 Juni 2023
Romero memulai karier seniornya pada tahun 2016 di Belgrano. Ia pindah ke Italia pada 2018, bermain untuk Genoa. Romero dibeli oleh Juventus pada musim berikutnya, tetapi ia dikirim kembali dengan status pinjaman ke Genoa selama semusim. Ia kembali menjalani masa peminjaman kali ini bersama ke Atalanta pada tahun 2020. Setelah dinominasikan sebagai Bek Terbaik Serie A pada tahun 2020–2021 bersama Atalanta, klub menggunakan opsi pembelian sebelum akhirnya segera meminjamkan Romero ke Tottenham dengan kewajiban untuk membeli.
Romero memulai kariernya dengan tim Primera División ArgentinaBelgrano pada tahun 2016,[5] debutnya terjadi pada 28 Agustus 2016 dalam pertandingan liga melawan Independiente.[2] Sebulan kemudian, Romero bermain dalam dua pertandingan babak 16 besar Copa Sudamericana 2016 antara timnya melawan Coritiba.[2] Dalam dua musim bersama tim utama Belgrano, ia membuat sembilan belas penampilan di semua kompetisi.[2]
Genoa, Juventus dan Atalanta
Pada Juli 2018, Romero bergabung dengan klub Serie AGenoa.[2] Romero mencetak gol senior pertamanya ketika Genoa bermain imbang 2-2 dengan Udinese pada 28 Oktober 2018, pada pertandingan tersebut ia kemudian diusir keluar lapangan.[2] Pada 9 Juli 2019, Juventus mengumumkan Romero menjalani tes medis sebelum transfer yang diusulkan.[6]
Pada 12 Juli 2019, Juventus mengumumkan akuisisi permanen Romero dari Genoa seharga €26 juta, pemain tersebut tetap berada di bekas klubnya dengan status pinjaman hingga akhir musim.[7]
Pada 5 September 2020, Romero bergabung dengan Atalanta dengan status pinjaman hingga 30 Juni 2022 dengan opsi untuk membeli.[8] Ia terpilih sebagai bek terbaik Serie A musim 2020–2021.[9]
Tottenham Hotspur
Pada 6 Agustus 2021, Juventus mengumumkan bahwa Atalanta telah mengontrak Romero dengan nilai kontrak sebesar €16 juta.[10] Kemudian pada hari itu juga, klub Liga Utama InggrisTottenham Hotspur mengumumkan kepindahan Romero.[9] Atalanta mengkonfirmasi kepergian Cristian Romero dengan status pinjaman ke Tottenham Hotspur selama satu musim dengan opsi menjadikannya sebagai pemain permanen.[11]
Ia melakukan debut untuk klub pada tanggal 15 Agustus, datang sebagai pengganti di menit akhir untuk Pierre-Emile Højbjerg dalam pertandingan melawan Manchester City yang dimenangkan Tottenham dengan skor 1–0.[12] Pada 19 Agustus 2021, ia memulai debutnya sebagai pemain starter dalam pertandingan leg pertama Liga Konferensi Eropa UEFA melawan Paços de Ferreira, yang berakhir dengan kekalahan 1–0.[13] Romero mencetak gol pertamanya untuk Tottenham Hotspur dalam kemenangan 2-0 atas Brighton & Hove Albion.
Pada 30 Agustus 2022, ia bergabung dengan Tottenham Hotspur secara permanen dengan kontrak hingga 2027.[14]